[发明专利]商陆皂苷元衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型的商陆皂苷元衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

商陆皂苷元(phytolaccagenin)是从中药商陆中分离得到的一种活性成分，是商陆皂苷甲(Esculentoside A，EsA)的苷元部分，而本发明中的商陆皂苷元通过酸水解商陆皂苷甲而得到，其结构如下：

研究显示，商陆皂苷甲在体外能显著抑制巨噬细胞释放IL-1、IL-6、TNF、PGE等促炎因子，并能选择性抑制COX-2的活性；动物实验表明，商陆皂苷甲对各种急慢性炎症的动物模型有显著的抗炎作用。但由于商陆皂苷甲有较强的溶血作用，限制了其作为注射药物的使用。而商陆皂苷元结构没有溶血作用；初步的细胞水平研究显示，商陆皂苷元同样具有抑制炎症过程中产生的促炎因子的作用，在抗炎药物研究中，商陆皂苷元比商陆皂苷甲具有无溶血作用的优势，因而具有良好的开发前景。

在炎症过程中，真核细胞尤其是巨噬细胞通过调控iNOS而诱导产生大量的NO，进而NO介导了多种急慢性炎症疾病发生。在多种炎症性或免疫性的动物试验模型中，NO浓度显著增高，抑制NO的合成可使典型的炎症症状得到改善。因而，借助NO抑制模型对抗炎活性成分进行筛选，是研究抗炎药物的一条有效途径。(范精华等，中外医疗，25：163，2009)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的商陆皂苷元衍生物。

本发明的另一目的在于提供该商陆皂苷元衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供该衍生物的应用。

本发明提供的商陆皂苷元衍生物，结构通式为：

其中，R为

(1)、氨基酸或多肽片段；

(2)、-NH-(CH₂)_n-NR₁R₂，其中，R₁、R₂选自：氢、酰基、取代酰基、低级烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、氨基酸或者多肽片段，n为2～5；

(3)、其中，R₃选自：氢、甲基、4-吡啶基、苯基或者取代苯基。

根据本发明，R为-NH-(CH₂)_n-NR₁R₂，时，R₁为氢，R₂为氨基酸或者多肽或者取代羧基。

根据本发明，-NH-(CH₂)_n-NR₁R₂为-NH-(CH₂)_n-N＝CH-R₄或-NH-(CH₂)_n-NHCH₂R₄；其中，R₄为苯基或者取代苯基。

本发明提供的商陆皂苷元衍生物的药用盐，按照常规方法制备药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。

本发明提供的商陆皂苷元衍生物的制备方法，包括：

(a)将商陆皂苷元溶解在有机溶剂中，加入缩合剂，在所述缩合剂的作用下形成活性酯中间体；

(b)所述活性酯中间体与取代胺、哌嗪或者甲基哌嗪或者4-吡啶-N-哌嗪或者N-取代苯基哌嗪、或羧基被保护的氨基酸或者羧基被保护的多肽反应得到所述商陆皂苷元衍生物；

(c)分离纯化所述商陆皂苷元衍生物。

具体的，(1)当R为氨基酸或者多肽时，合成路线如下：

商陆皂苷元在缩合剂的作用下形成活性酯中间体，然后投入羧基被保护的氨基酸或者多肽，加热搅拌，分离纯化，脱去氨基酸或者多肽上的保护基团即得目标产物。条件i优选为：缩合剂为HOBt/DCC、PyBOP/DIEA或HBTU/DIEA，溶剂为DMF/THF(体积比为1∶3)，温度为60～90℃，氩气或者氮气保护。

(2)当R为-NH-(CH₂)_n-NR₁R₂时，合成路线如下：