[发明专利]一种药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及含有长春西汀的液体制剂及其制备方法。

背景技术

长春西汀(Vinpocetine)，化学名为(3α，16α)-象牙烯宁-14-羧酸乙酯，分子式为：C₂₂H₂₆N₂O₂，分子量为350.5，结构式为：

长春西汀具有多种作用，能改善大脑代谢、血流量以及血液流变学性质。

神经保护作用：长春西汀能够缓解兴奋性氨基酸诱发的细胞毒作用，抑制电压依赖的钠离子通道和钙离子通道、NMDA和AMPA受体，增强腺苷的神经保护作用。

促进大脑新陈代谢：长春西汀能够增加大脑组织对葡萄糖和氧气的摄入与消耗，改善大脑的缺氧耐受力，加强脑唯一能量来源-葡萄糖-透过血脑屏障的运输，将葡萄糖的代谢转换到更有利的有氧代谢通路。长春西汀可选择性抑制钙离子-钙调蛋白依赖的cGMP-磷酸二酯酶，增加脑中cGMP和cAMP水平。长春西汀可提高ATP的浓度和ATP/AMP比率；促进大脑中去甲肾上腺素和5-羟色胺更新。长春西汀还有抗氧化作用。

改善大脑微循环：长春西汀可抑制血小板聚集、降低病理性血粘度升高、增加红细胞变形性、抑制红细胞摄入腺苷，长春西汀还可通过降低红细胞的氧亲和力而促进组织的氧运输。

选择性增加大脑血流量：长春西汀可增加心排血量的脑部供应百分比、降低脑血管阻力而不影响体循环的参数(如血压、心排血量、脉搏、外周血管总阻力)，长春西汀不会引起“窃血现象”。并且在给药过程中，它还能够促进受损(还没有坏死)的低灌注性局部缺血区域的血液供应(即窃血效应翻转)。

由于疗效确切、安全性好，长春西汀在国内外均有产品上市，并被欧洲药典和英国药典收载，上市剂型有口服制剂(长春西汀片)和注射剂(注射液长春西汀和注射用长春西汀)，临床用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。

由于其物理化学性质特殊，长春西汀液体制剂特别是注射剂的制备需要克服困难：

(1)水溶性差，长春西汀在水中几乎不溶，水溶性差给制剂研究带来挑战，如要制成液体制剂或注射剂，必须克服困难，是药物能够完全溶解，达到可供注射的要求；

(2)长春西汀不稳定，容易降解产生杂质，尤其是在溶液状态加热的情况下可加速降解，主要表现是分子中双键的水解，生成乙基长春胺，因此，在欧洲药典和英国药典长春西汀的质量标准中，明确了与长春西汀相关的已知杂质有四种，还规定了其他未知杂质的限度。

对于这种水溶性差且对水不稳定的原料药而言，制成符合注射剂质量要求的安全、有效的长春西汀注射剂是很困难的。

公开号为101066244的中国专利公开了长春西汀注射剂及其制备工艺。该制剂主药与辅料重量份比例为长春西汀3～20、助溶剂0.1～1、抗氧化剂0.5～10、物理稳定剂50～100、血管刺激调节剂0.5～10。制备过程主要包括：溶解、定容、调节pH、活性炭吸附、过滤、灌装。该工艺中未对产品进行高温灭菌，属于无菌生产工艺。

公开号为1572296的中国专利公开了长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺。该专利针对长春西汀注射液不稳定的问题，将长春西汀制成冻干粉针制剂，该冻干粉针剂由长春西汀、冻干支持剂和助溶剂组成。其制备采用常规冻干制剂制备工艺进行，为无菌生产工艺，没有最终灭菌步骤。

公开号为101264064的中国专利公开了一种长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺。该专利所述的冻干粉针剂由长春西汀、甘露醇和盐酸组成。其制备同样采用常规冻干制剂制备工艺进行，为无菌生产工艺，没有最终灭菌步骤。

根据现有知识，长春西汀注射液的生产工艺中未包含高温灭菌步骤，更未见采用过度杀灭的灭菌工艺生产长春西汀注射液的研究报道。而近年来频发的注射剂严重不良事故大多是由于药物不稳定，导致生产工艺的无菌保证水品较低，造成的产品安全性问题。

发明内容