[发明专利]具有抗肿瘤活性的金络合物及其可药用衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的金络合物DCH及其可药用衍生物，还涉及这些化合物及其可药用衍生物的制备方法和用途。

背景技术

肿瘤目前仍然是严重威胁人类健康的主要疾病，近几年来，我国癌症发病率呈明显上升趋势，在发病率中排列第二，死亡率约占总死亡人数的20％。我国不仅肿瘤患者死亡率呈明显上升趋势，而且兼有发展中国家和发达国家高发谱并存的特点。我国恶性肿瘤患者能够得到规范治疗的不足一半，由于缺乏有效治疗，我国肿瘤患者五年生存率不足百分之二十五，京津沪等大城市也仅为百分之四十。

但是，目前化疗对于绝大多数实体瘤的疗效是非常不能令人满意的，其中的原因之一是许多抗肿瘤药物都是细胞毒类的药物，它们作用于细胞内的DNA、RNA、微管蛋白等部位。在对肿瘤细胞杀伤的同时，也会影响了正常组织的生长、代谢，于是产生了许多严重的毒副作用，限制了它们抗肿瘤作用进一步发挥。

近年来随着肿瘤分子生物学的进展，肿瘤的基础科学取得了一系列重大成果。例如：恶性肿瘤细胞内信号的传导，细胞周期的调控，细胞凋亡的诱导，肿瘤血管的生成，以及细胞和胞外基质相互作用等，已经在以酵母、线虫、果蝇、小鼠直至人等多种生物模型的实验中获得了证实，它们的基本过程也已经得到阐明。随之而来的是一些以肿瘤细胞的增殖分化相关的细胞信号传导通路的分子，特别是以关键酶为靶点，寻找作用于特定靶点的抗肿瘤作用强、毒性低的靶点特异性新药，这一趋势已成为当前世界上抗肿瘤药物的主要发展方向。

但是随着临床研究的进展，发现靶点特异性药物治疗作用一般说来不很强，肿瘤易复发，并易产生耐药性。可能由于：1.该类酪氨酸激酶过度表达超出了药物能够抑制的有效浓度；2.产生了点突变，妨碍了酪氨酸激酶抑制剂与该型酪氨酸激酶的结合；3.体内一些蛋白例如糖蛋白可以结合并抑制酪氨酸激酶抑制剂的活性。

为此，近几年来又提出了多靶点抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂，希望通过抑制二种或二种以上信号传导通路，更有效的抑制肿瘤的生长。甚至通过一个具有多靶点特异性的酪氨酸激酶抑制剂，既抑制肿瘤细胞的生长，又抑制肿瘤的新生血管的生成，即作用于二种细胞多个靶点。临床结果显示多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，因此使多靶点联合阻断信号传导成为肿瘤治疗和药物开发的新的发展方向。近年来美国FDA批准数个多靶点特异性抗肿瘤药上市，在临床上取得了很好的效果。

几年来靶点特异性或多靶点特异性抗肿瘤药物在临床上已广泛应用，发现这类药物有如下的特点：1.具有靶向性；2.不具有通常的细胞毒类药物的副作用；3.具有调节作用和细胞稳定作用；4.临床应用不一定非要达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量。但是也发现靶点特异性抗肿瘤药物一些不足之处，例如：一般说来靶点特异性药物在临床上可能抗癌谱比较窄，抗肿瘤活性不是很强，易复发，并且易产生耐药性，靶点特异性药物并非没有毒性，而只是毒性的作用谱与临床表现与现在常用的细胞毒类药物有很大区别。为解决这些问题，目前临床研究证明与常规的放疗和化疗联合应用效果更好。但是如何把多种有效的药物合理的联合应用以最大限度的提高抗肿瘤效果是临床上面临的新的重要课题。

根据上述临床非临床研究结果，国内国外都有人提出，如果一个药物既具有靶点特异性，又有细胞毒作用，但是对正常细胞的毒性又在一个合理范围之内，今后在临床上是否会取得更好的进展，这是目前正在关注的发展方向。但是至今尚无一个有强大抗肿瘤作用的药物上市。

顺铂(顺式二氨二氯铂)自1972年开始应用于临床，并且以后因高效止吐剂和水化疗法的应用，使它在临床上得以推广。在1985年，全世界顺铂产量高达150kg，成为抗癌药物之首。时至今日，顺铂在临床上仍广泛应用，主要用于治疗生殖系统的肿瘤，头颈部肿瘤以及膀胱癌、肺癌、恶性淋巴癌等。近年来，常和其他抗癌药物，包括细胞毒类抗癌药和靶点特异性抗癌药物联合应用，取得良好的效果。