[发明专利]一种咪达唑仑组合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物和药剂学领域，涉及一种咪达唑仑组合物、其制备方法及用途。

背景技术

咪达唑仑(Midazolam)是一种苯并二氮卓类衍生物，具有抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥等作用。有研究发现，适当剂量的咪达唑仑具有良好的抗癫痫效果，可用于治疗急性癫痫和热性癫痫发作或用于癫痫症患者癫痫发作急性处理(Minagawa，K.and S.Yanai.Efficacy of continuous intravenous infusion of midazolam in the treatment of status epilepticus in children.No To Hattatsu.1998.30(4)：290-294.)。

临床上的咪达唑仑药物有片剂和注射液两种剂型。咪达唑仑在口服后吸收迅速，1/2～1小时血药浓度达峰值，但因其主要在肝脏经肝微粒体酶氧化代谢，所以片剂的口服有很大的首过效应，生物利用度仅约为50％。注射途径给药可一定程度上避免肝脏的首过效应，但由于注射途径给药，一般需专业人士操作，在用于癫痫急性发作处理时并不合适。因此，通过鼻腔粘膜给药就成为了一个较为理想的途径，起效迅速，不但可以避免肝脏的首过效应，而且给药操作简单，适合在癫痫急性发作时迅速给药。1998年，英国研究者就将咪达唑仑水溶液通过鼻腔给药途径用于儿童癫痫的治疗。受试者为3个月内在儿科急诊部就诊的1月龄至16岁的全身运动性癫痫患儿，其癫痫发作至少持续10min。咪达唑仑水溶液浓度为5mg·mL^-1，按0.2mg·kg^-1的剂量一次滴入患者双侧鼻腔，治疗有效标准为用药后5min内癫痫发作停止，5～10min内发作停止者为效果延迟，10min后发作不能停止者为无效。治疗结果显示，20例患者儿童中，有19例被有效地控制了癫痫的发作，仅有的一例无效病例，用地西泮静注治疗也无效(Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy.1999.26(2)：116.)。但是，在该研究中，给药浓度为5mg mL^-1，而按要求的给药剂量给药，需要给药的体积为1-2.4ml(体重25-60kg)，远超过鼻腔给药的可承受体积(0.2ml)。

鼻腔给药可采用滴鼻、鼻喷等方式进行。由于鼻腔的生理特点，给药体积一般远小于注射给药，所以这就需要大大提高溶液中咪达唑仑的浓度以达到一定的给药量。有研究者对鼻腔给药咪达唑仑进行了研究。通过一定的增溶手段，提高溶液中咪达唑仑的溶解度，以满足鼻喷剂的要求。专利“包含高浓度咪达唑仑的药用组合物”(专利申请号200580007850.3)中，采用向溶液中加入某种酸的方法对咪达唑仑进行增溶，并使其浓度达到了35mg·mL^-1以上。由于咪达唑仑本身显弱碱性，加入酸后与之成盐，如形成盐酸盐、马来酸盐等水溶性盐，可明显提高其在水溶液中的溶解度，确实为一种有效的手段。但是，该方法的一个致命缺点在于，为维持盐的形态，溶液的pH值需保持在4以下。这明显与鼻腔给药制剂的最佳pH值存在较大偏差，存在着粘膜刺激性大、病人顺应性差的问题。此外，还有研究者通过丙二醇助溶，或成盐后加入其它高分子材料增溶等手段，试图提高本品的溶解度或降低其酸度.Loftsson等所制备的制剂，主药咪达唑仑浓度为17mg·mL-1，pH值为4.3。比加酸成盐法的pH值有改善，但仍偏酸，效果让人不甚满意(Knoester，P.D.，D.M.Jonker，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam administered as a concentrated intranasal spray.A study in healthy volunteers.Br J Clin Pharmacol.2002.53(5)：501-507.；Loftsson，T.，H.Gudmundsdottir，et al.Cyclodextrin solubilization of benzodiazepines：formulation of midazolam nasal spray.Int J Pharm.2001.212(1)：29-40.)。

发明内容