[发明专利]新型肿瘤靶向造影剂

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体而言本发明提供了一种新型的肿瘤靶向分子，它是由24个蛋白亚基分子组装而成的铁蛋白，该蛋白亚基分子是人源铁蛋白的重链和轻链。它们可以按各种分子比组装而成的24个亚基的笼状空腔结构，其中至少含有重链亚基。本发明还提供该肿瘤靶向分子能特异识别并结合肝癌肿瘤；黑色素肿瘤；肺癌肿瘤；乳腺癌肿瘤；结/直肠癌肿瘤；胰腺癌肿瘤；胃癌肿瘤；卵巢癌，神经胶质瘤等恶性肿瘤组织，本发明还提供药物组合物，其包含所述肿瘤靶向分子；本发明还提供超声成像诊断和磁共振成像诊断的造影剂，其包含所述肿瘤靶向分子。 

背景技术

 随着生活水平的提高和人类平均寿命的增长，以及现代社会生活节奏的加快、生活方式的改变、环境的污染等诸多因素，癌症已经成为危害人类健康的主要杀手。我国恶性肿瘤发病情况也呈现出三个重要变化趋势，一是发病人数逐年增多明显，发病率已经较20年前增加了1倍以上，这种情况与某些地区环境污染日趋严重有关；二是患者人群出现两个极端，即年龄小的人群和老年人群罹患癌症人数增长最快；三是所有恶性肿瘤中，结/直肠癌在人群中发病率激增，专家指出，这与公众饮食结构的变化有关。 

肿瘤的靶向诊断和治疗已经成为肿瘤的诊疗领域的最重要的研究方向之一，目前常用的是靶向分子主要是利用肿瘤细胞表面特异分子的配基或者抗体作为肿瘤靶向分子，通过基因工程或化学修饰手段将配基或抗体与其他功能分子进行偶联，从而发挥其肿瘤靶向的诊断或者治疗功能。如RGD-4C(CDCRGDCFC)多肽，该多肽可以选择性靶向结合在快速分化细胞中上调表达的integrin分子，利用integrin在肿瘤新生血管中的上调表达，RGD-4C多肽就可以作为一个肿瘤靶向配基，不少数据报道，RGD-4C多肽偶联到小的热休克蛋白或者量子点，或者偶联抗肿瘤试剂，均可以表现出肿瘤细胞靶向的特异性而发挥功能。 

本发明提供了一种新型肿瘤靶向分子，它就是铁蛋白(ferritin)，确切地，是必须含有铁蛋白重链亚基的铁蛋白。在进行铁蛋白作为造影剂的载体实验过程中，专利申请者发现，即使铁蛋白的外表面没有修饰携带肿瘤靶向的配基，内部腔体含有磁性氧化铁颗粒的铁蛋白照样可以迅速的靶向富集在肿瘤组织，并可以在核磁共振成像实验中将肿瘤组织清晰成像出来。这说明铁蛋白可以独立地作为肿瘤靶向分子！这种肿瘤靶向分子可以用于肝癌肿瘤、黑色素肿瘤、肺癌肿瘤、乳腺癌肿瘤、结/直肠癌肿瘤、胰腺癌肿瘤、胃癌肿瘤、卵巢癌、头颈癌、神经胶质瘤等恶性肿瘤组织的靶向诊断或治疗。 

铁蛋白于1937 年由Laufberge 从马的脾脏中分离纯化出来，具有耐稀酸pH=2.1、耐稀碱pH=12.1和耐较高温度70～75℃不变性等特性。铁蛋白是由24个亚基组成高度对称性的笼状空腔结构，其分子质量450 kD，厚度约2～2. 5 nm，外径11～13 nm，内径8～9 nm。铁核位于蛋白壳中心，由数千氢氧化铁分子和数百磷酸盐分子组成非均匀的结构，直径约7～8 nm。植物、原核生物以及非脊椎肝铁蛋白由相同亚基组成，而哺乳动物铁蛋白由重链（heavy chain, H）和轻链（light chain, L）两种亚基以不同比例组成，H亚基铁氧化酶催化活性，它能催化Fe(II)氧化为Fe(III)，而L链不具有这个催化活性。在铁蛋白中，由于Fe(II)氧化为Fe(III)，导致氧化铁转化为不溶性的Fe(III)核。动物铁蛋白大部分分布在肝、脾、骨髓、骨骼肌和肠粘膜中。铁蛋白的主要功能之一是调节铁代谢平衡，此外，铁蛋白在抗氧化胁迫和消除部分重金属以及一些有毒分子的毒害方面具有重要作用。现在生物技术的运用，已经将铁蛋白开发成一个可以携带各种功能分子的载体试剂，如Masaki Uchida等通过遗传工程手段，在铁蛋白外表面连接一个RGD-4C多肽，在没有破坏铁蛋白的笼状空腔体结构基础上，铁蛋白可以在RGD-4C多肽的导向下，特异定位于肿瘤组织。 

本发明提供了一种新型造影剂，它突出的特点是将人源铁蛋白，特别是由含有重链亚基组装而成的人源铁蛋白，作为肿瘤靶向分子；同时由于人源铁蛋白的笼状空腔结构特点，它可以用作造影剂的载体，将造影剂包裹其中，并靶向富集到肿瘤组织。这种造影剂的特点就是几乎无毒性、低成本、颗粒小，水溶性好，高弛豫速率、靶向性强、半衰期长，体内稳定性好。这种新型造影剂可以用于肝癌肿瘤；黑色素肿瘤；肺癌肿瘤；乳腺癌肿瘤；结/直肠癌肿瘤；胰腺癌肿瘤；胃癌肿瘤；卵巢癌，神经胶质瘤等恶性肿瘤组织的核磁共振成像诊断。