[发明专利]一种黄藤素的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体地说是一种黄藤素的合成方法。 

背景技术

黄藤素，又名大黄藤素，盐酸巴马汀等(其化学结构式如图1所示)，本品为黄色的针状结晶，无臭，味极苦。氯化物，黄色针状结晶(水)，熔点198～201℃(分解)，味极苦，易溶于热水，略溶于水，微溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚。 

目前，黄藤素制剂在临床上应用较为广泛，如黄藤素具有广谱抑菌抗病毒作用、明显增加白细胞吞噬细菌的多重药理作用、还具有良好的抗炎和增强机体免疫力作用。作为临床药物黄藤素主要用于清热解毒，妇科炎症，菌痢，肠炎，利尿，通便，消肿，急性扁桃体炎，咽喉炎，结膜炎，肺结核，烫火伤，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎等。以黄藤素为原料制成的制剂有黄藤素注射液，黄藤素片，黄藤素葡萄糖大输液，黄藤素冻干粉针剂，黄藤素滴丸，黄藤素缓释制剂，黄藤素栓剂等，从上市至今，经过大量的临床运用，取得了较好的治疗效果。 

迄今报道的黄藤素的制备方法大多是从防己科植物黄藤的干燥藤茎中提取得到，而近年来随着黄藤素制剂临床使用量的增加，无计划的采挖和生长环境的破坏，造成黄藤的自然资源急剧减少，要从天然黄藤中提取黄藤素，已变得日益困难。由于原药材黄藤生长周期较长，通过化学途径来合成盐酸巴马汀替代天然黄藤素，缓解日益萎缩的药材资源，已成为当前研究的特点。目前关于黄藤素的化学合成方法的报道多以盐酸小檗碱合成路径相似，以愈创木酚为原料，通过甲基化，氰化，加氢胺化，缩合，环合，加氢还原等这些化学反应最终合成黄藤素。该类反应存在合成路线比较冗长，且其中反应条件较苛刻。因此，本发明是寻找一条更简单的路线来合成黄藤素。 

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺路线更为简便的黄藤素的合成方法。 

本发明以盐酸小檗碱为起始原料，有选择性地使盐酸小檗碱上的亚甲二氧基发生分解反应得到邻二羟基盐酸小檗碱，再用硫酸二甲酯与邻二羟基盐酸小檗碱上的羟基进行甲基化反应，最终精制成黄藤素。其合成路线为： 

黄藤素 

本发明的黄藤素的合成方法如下： 

1)邻二羟基盐酸小檗碱的制备： 

邻二羟基盐酸小檗碱的制备：在装有搅拌器，回流冷凝管的250～500mL三颈烧瓶中依次加入盐酸小檗碱5～15g，用40～150mL甲醇溶解，加入0.05～0.2g相转移催化剂TEBA(三乙基苄苯氯化铵)中，加入无水三氯化铝2～6g，在氮气保护下滴加2～3g的吡啶，搅拌10分钟后，加热回流4h～6h至反应完全。将反应液缓缓倒入适量冰水中，并同时搅拌，酸化，静置，有黄色沉淀产生，抽滤，滤饼用70～90％乙醇、活性炭重结晶，抽滤，置于真空干燥箱中干燥(温度不超过60℃)。 

取盐酸小檗碱3g用适量甲醇溶解为对照品，经TLC检测反应情况，以体积比甲苯∶乙酸乙酯∶异丙醇∶甲醇∶水＝6∶3∶1.5∶1.5∶0.3为展开剂在紫外灯(365nm)下检视，直至盐酸小檗碱反应完全。 

2)黄藤素的制备： 

在250～500mL三颈烧瓶中依次加入20～50mL浓度为10～40％的氢氧化钠溶液，冰浴下分多次加入2～10g邻二羟基盐酸小檗碱，搅拌溶解后逐滴加入硫酸二甲酯20～50g，滴加过程中控制温度在30～40℃，在此温度在保温反应1h，升温至90～120℃加热搅拌10h，整个过程中控制溶液的pH值在8～12左右。经TLC检测反应结束后加入食盐水，冷却，静置，有沉淀产生，抽滤，滤饼用水冲洗至中性，将沉淀物用10～20倍量95％的乙醇，活性炭加热回流溶解，趁热过滤，加入浓盐酸，调节pH＝2～5，放置冷却，得到黄色针状结晶，抽滤，结晶用少许冰乙醇洗涤，真空干燥箱中干燥(温度不超过60℃)，即得产物。 

含量的测定(照中国药典2010年版一部附录VI D高效液相色谱法附录VI D测定)： 

1、色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：以乙腈-0.4％磷酸溶液(32∶68)作流动相；柱温为40℃；检测波长为345nm。理论板数按盐酸巴马汀峰计算应不低于5000。 

2、对照品溶液的制备：取盐酸巴马汀对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含盐酸巴马汀40μg的溶液，即得。