[发明专利]巨噬细胞介导的疾病的治疗和诊断

说明书

本申请是申请日为2002年5月2日的中国专利申请02813457.5“巨噬细胞介导的疾病的治疗和诊断”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种治疗和监测由活化的巨噬细胞介导的疾病状况的方法。更具体地说，将与活化的巨噬细胞结合的配体和成像剂，或免疫原，细胞毒素，或改变巨噬细胞功能的试剂形成复合物，施用于患病的宿主，用以诊断和/或治疗巨噬细胞介导的疾病。

背景技术

哺乳动物的免疫系统提供了一种识别和排除外来的病原体的途径。虽然免疫系统通常提供了抵抗外来病原体的防线，但仍存在很多免疫应答本身参与疾病进展的例子。因宿主的自身免疫应答而引起或恶化的疾病的例子是自身免疫疾病，例如，多发性硬化、红斑狼疮、牛皮癣、肺纤维化、和类风湿性关节炎，以及免疫应答有助于发病机制的疾病，例如动脉粥样硬化、炎性疾病、骨髓炎、溃疡性结肠炎、克隆氏病，和常常引起器官移植排斥的移植物抗宿主疾病。

一般，巨噬细胞是首先遇到外来病原体的细胞，因此，它们在免疫应答中起重要的作用。然而，在某些情况下，活化的巨噬细胞可以有助于疾病的病理生理学。活化的巨噬细胞通过水解和氧化，侵袭外来病原体，造成其降解，从而非特异地将在巨噬细胞内的该外来病原体吞噬并杀灭。降解蛋白的肽展示在巨噬细胞的表面，并在该表面被T细胞所识别，同时可以与在B细胞表面的抗体直接相互作用，引起T和B细胞的活化并进一步刺激免疫应答。

类风湿性关节炎(RA)是一种全身性的疾病，其特征是慢性炎性的滑膜炎，通常涉及外周关节。滑膜的炎症引起软骨变质和对骨骼的侵蚀，随之破坏了关节的完整。在2/3以上的RA患者中，发现了与IgG的Fc区反应的自身抗体类风湿因子，表明RA含有自身免疫成分。

在全世界，高达2％的人口患有RA，其中80％的RA患者在35-50岁的年龄发病。RA的临床症状包括关节疼痛、肿胀、和触痛，造成运动受限制、虚弱、疲乏，以及体重减轻。RA是一种全身性的疾病，因此，患者还有关节外症状，尤其是类风湿因子滴度高的患者。这些症状包括含有坏死物质的内区，巨噬细胞的中间区和颗粒组织外区的类风湿结节、肌肉萎缩、骨质疏松、肺纤维化、和类风湿脉管炎，它可以引起皮肤溃疡、手指坏疽、或神经血管疾病。

类风湿滑膜炎是RA的特征，它可引起滑膜衬细胞数的增加、滑膜衬细胞的增生和肥大、微血管的损伤、水肿、以及，例如T细胞、巨噬细胞和树突细胞的细胞浸润。类风湿滑膜炎的特征在于免疫细胞分泌产物的存在，例如由T淋巴细胞所分泌的因子，包括IL-2、IFN-δ、IL-6、IL-10、GM-CSF和TGFα和β，以及由活化的巨噬细胞所分泌的因子，包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、GM-CSF、巨噬细胞CSF和TGFβ。这些细胞因子的产生看来解释了很多RA的病理学，包括滑膜的炎症、滑膜细胞增殖、软骨和骨的变质、以及该疾病的全身症状。

RA可以用各种治疗方法来进行治疗，包括物理治疗、休息、和用夹板固定。治疗试剂也可以用来治疗RA，包括用阿斯匹林和非甾体类抗炎药，以控制局部的炎症。但是，这些试剂对疾病的疗效很小，而且具有毒性副作用。减轻疾病的抗风湿药物，例如α-青霉胺和柳氮磺胺吡啶也可以用来治疗RA，但从这些药物获得疗效要迟缓数周或数月，而且这些药物有毒性副作用。免疫抑制和细胞毒性药物抑制某些患者的症状，但是同时产生毒性。也曾使用过关节内的糖皮质素，但只是短暂缓解。因此，必须建立一种毒性降低的、对RA及其他由活化的巨噬细胞所引起或恶化的疾病的治疗有效的新治疗方法。

叶酸受体(FR)是38KDa的GPI锚定蛋白，它以高亲和性(＜1nM)与维生素叶酸结合。在与受体结合后，迅速的胞吞作用将维生素送入细胞内，并在细胞内转存在低pH的核内体区室内。重要的是，小分子、蛋白、甚至脂质体与叶酸的共价偶联并不改变维生素与叶酸受体结合的能力，因此，叶酸-药物偶联物很容易通过受体介导的胞吞作用而进入细胞。