[发明专利]As2O3/Fe3O4复合纳米粒的制备工艺

说明书

技术领域

抗肿瘤中药新型微球制剂的技术领域，尤其涉及一种作为肿瘤治疗药物的As₂O₃/ Fe₃O₄复合纳米粒的制备工艺。

背景技术

1. As₂O₃的抗肿瘤作用

中药砒霜（三氧化二砷，As₂O₃）及砷制剂对肿瘤的治疗是近年来的研究热点，特别是对白血病的治疗为人们所关注。砷是一种重金属，以三价或五价形式广泛存在。砷作为抗肿瘤药物在我国已有百年历史。1865年，Lessauer曾用口服Fowler氏液（亦称亚砷酸钾溶液）治疗白血病、牛皮癣、慢支、哮喘和用作强身剂。1996年哈尔滨医科大学第一医院报告应用三氧化二砷注射液和1997年北京医科大学血液病研究所单用中药雄黄（二硫化二砷）治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukaemia，APL)，临床取得良好疗效，引起国内外同行对砷的重新认识。此后又有多篇文章进一步报道以As₂O₃为主要成分的注射液具有明显的抗APL作用，现三氧化二砷注射液已作为国家二类新药于1999年正式上市，美国食品和药品管理局（FDA）也正式批准用砒霜治疗急性早幼粒细胞白血病的方案。目前，国内外研究其对实体瘤的作用，如肝癌SMMC-7721和HepG2细胞、肺癌NCI-H69细胞、食道癌EC8712细胞、胃癌MGC-803细胞、神经母细胞瘤、 胰腺癌细胞、人舌鳞状细胞癌、人膀胱癌BIU-87细胞等均证明砷对它们有抑制生长和诱导凋亡作用，确认了其广谱抗癌性。

宫颈癌的发生发展与人乳头瘤病毒 (humen papilloma virus，HPV)感染关系密切，目前研究的最清楚的是HPV16和HPV18，约90%的宫颈癌组织和宫颈癌细胞系中可以检测到HPV DNA，它们的E6和E7被认为是致瘤基因。研究发现：As₂O₃抑制病毒E6、E7致瘤基因表达，并诱导细胞调亡。另外，As₂O₃引起宫颈癌细胞G2/M期的阻滞，同时亦通过上调肿瘤的凋亡诱导基因Fas，下调肿瘤的凋亡抑制基因N/myc影响恶性肿瘤细胞的增殖。

令人关注的是：有关砒霜参与抗肿瘤转移作用的研究近来已有报道，研究发现砒霜能抑制癌细胞CD44 的表达，亦可上调转移抑制基因nm23 的表达，降低肿瘤细胞的转移能力。As₂O₃可降低裸鼠肝移植瘤MMP??2 和MMP??9 的表达，从而抑制肿瘤的转移。

以上研究表明As₂O₃治疗宫颈癌等实体瘤具有良好的应用前景，但是我们同时也要看到，由于全身用药，血浆砷浓度很快升高并迅速弥散周围组织，所以仍有少部分病人出现消化道症状、末梢神经炎、皮肤干燥、色素沉着，甚至出现肾功能损害或胸腹水等副作用；尤其是流行病学调查发现某些肿瘤的发生与砷的累积量有关。因此砒霜能否有效的应用且较少或不产生全身性毒副作用还应作深入的研究。这其中除应采用区域用药的方法外，还应考虑所使用药物的剂型、药物的靶向定位、药物在靶组织中的含量等，以切实达到安全和有效的治疗结果。

2. 肿瘤的磁控靶向治疗

近年来，肿瘤新的治疗方法及手段不断涌现。磁性纳米载体的研制使磁控导向治疗成为研究热点，该方法是指利用磁性微球体即包裹着抗肿瘤药物的带磁性的微球，在体外适当磁场的引导下，可将磁性微球引到体内特定的靶区，提高靶区浓度，减少毒性作用。1978年Widder首先研制出载有抗癌药物的磁性微球，发现磁载体定位好、无毒。1987年家藤哲朗研制果丝裂霉素磁化微球并用于肾癌、膀胱癌，效果颇佳。国内对磁性微载体及所载药物（西药、中药）也进行了多方面研究，由于磁性微载体是一种独特的靶向药物运载系统，因此一直是药物新型制剂最活跃的领域之一。纳米级粒子（纳米粒）远远小于微米级粒子，所以更有利于细胞吸收，分布也更均匀，且在物理特性上也有不同。研究表明：纳米粒对肿瘤细胞具有亲合力，易吸附于肿瘤细胞表面，并具有淋巴系统导向性，既可被淋巴毛细管吸收并带至引流区淋巴结，也可被巨噬细胞吞噬后带至淋巴器官和肝、肺、骨髓等靶器官处。因此，携载抗癌药物的纳米粒（脂质体、纳米球和纳米囊等）是一种极具应用前景的既可治疗原发肿瘤又可阻遏淋巴、肝、肺和骨髓等转移的药物新剂型。

3. 磁流体热疗治疗肿瘤