[发明专利]特异性结合碱性成纤维细胞生长因子受体的肽

说明书

技术领域

本发明属于肽技术领域，具体而言，本发明涉及特异性结合碱性成纤维细胞生长因子受体的肽，其可用于抑制高表达bFGF受体的细胞增殖并阻断bFGF诱导的Erk1和Erk2激酶活化，从而可用于治疗黑素瘤等肿瘤。本发明还涉及了包含该肽的药物组合物和制备方法等。

背景技术

碱性成纤维细胞生长因子，即bFGF（basic fibroblast growth factor），又称FGF-2，是成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族的成员之一。bFGF 通过结合和活化细胞表面受体而激活胞内信号转导通路, 介导细胞增殖等生物反应，是广谱的促有丝分裂原。bFGF在体内分布广泛且具有多种重要的生物学功能，其时空表达及表达水平受到严谨的调控。研究表明，bFGF及其受体表达的异常上调与肿瘤等疾病密切相关。（参见 Beenken A, Mohammadi M. The FGF family: biology, pathophysiology and therapy. Nat Rev Drug Discov. 2009, 8(3): 235-253； Korc M, Friesel RE. The role of fibroblast growth factors in tumor growth. Curr Cancer Drug Targets. 2009, 9(5): 639-651； Rusnati M, Presta M. Fibroblast growth factors/fibroblast growth factor receptors as targets for the development of anti-angiogenesis strategies. Curr Pharm Des. 2007, 13(20): 2025-2044；以及， Cronauer MV, Schulz WA, Seifert HH, Ackermann R, Burchardt M, Fibroblast growth factors and their receptors in urological cancers: basic research and clinical implications. Eur Urol. 2003, 43(3): 309-319）。

经过长期艰苦的研究，并结合一些筛选的运气，本发明人获得了一种肽，令人惊讶的是，其能够有效而且特异地结合碱性成纤维细胞生长因子受体，阻断bFGF所介导的细胞增殖，可用于抑制高表达bFGF受体的细胞增殖并阻断bFGF诱导的Erk1和Erk2激酶活化，从而可用于治疗黑素瘤等肿瘤。该肽可以采用现有技术合成，成本低，但是效果好，适用范围广。

发明内容

本发明的目的在于提供特异性结合碱性成纤维细胞生长因子受体的肽，优选是特异结合表达碱性成纤维细胞生长因子受体的细胞的肽，其可用于抑制高表达bFGF受体的细胞增殖并阻断bFGF诱导的Erk1和Erk2激酶活化，从而可用于治疗黑素瘤等肿瘤；另外，该肽可以采用现有技术合成，成本低，但是效果好，适用范围广。

具体而言，在第一个方面，本发明提供了包括序列Leu-Ser-Pro-Pro-Arg-Tyr-Pro的肽或其药学上可接受的盐或酯。所述肽优选可以是由序列Leu-Ser-Pro-Pro-Arg-Tyr-Pro组成的肽，也可以是在Leu-Ser-Pro-Pro-Arg-Tyr-Pro肽的N末端和/或C末端增加一个或多个（如，一个或几个，优选如一个至五个）氨基酸残基，更优选在Leu-Ser-Pro-Pro-Arg-Tyr-Pro肽的C末端增加一个或多个（如，一个或几个，优选如一个至五个）氨基酸残基。对于在C末端增加氨基酸残基的情况，在本发明的具体实施方式中，所述肽的具体实例是序列为Leu-Ser-Pro-Pro-Arg-Tyr-Pro-Gly-Gly-Gly-Ser的肽。

本文中的肽中各氨基酸残基之间通常是通过肽键相连的，尽管其他键相连的肽也涵盖在本发明的范围内。优选在本发明的第一方面中，包括序列Leu-Ser-Pro-Pro-Arg-Tyr-Pro的肽中任意两个相邻的氨基酸都是通过肽键相连的。