[发明专利]二氢呋喃-2-酮类化合物在制备抗糖尿病及糖脂代谢药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域，具体涉及以二氢呋喃-2-酮为母核的木质素类化合物及其衍生物在制备抗糖尿病及糖脂代谢药物中的用途，尤其是对于II型糖尿病，上述化合物具有显著的降血糖及调节糖脂代谢活性的功能。

背景技术

木质素类化合物显示了广泛的生物活性，比如抑制环AMP磷酸二酯酶活性，抗血小板凝结活性，抑制外周血液淋巴球增生活性，抗肝损伤活性，抗病毒活性，抗癌活性和抗HIV活性，抗炎活性等，该类化合物还显示出良好的杀虫活性，在中药里面常用作咳嗽药和抗病毒药。专利文献US2010/0104524报道具有美白皮肤的功效。专利文献WO2007/009201报道了一类γ内酯五元环化合物，其结构式为具有很强的抗吸血虫的作用。专利文献WO2006/113981报导了该类化合物具有止痛和抗炎的作用。

目前尚无文献报导通式结构I的化合物具有降血糖的作用。与本申请最为相关的文献为降血糖活性专利文献，为Axelson发表的WO 2007/097707，其报导了具有治疗II型糖尿病的活性和治疗眼疾的活性。

此外其他文献中还描述另外很多γ内酯五元环类化合物，它们与本申请化合物的不同之处在于取代模式、官能团或者化合物应用范围的不同，如WO 2010/020663；WO 2010/052733；Bioorganic and Medicinal Chemistry，2009(17)，15，5676-5682；Journal of Chemical Research，Synopses，2009(9)，565-569；WO2007/9201等。

众所周知，糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病后位列第三的严重威胁人类健康的慢性疾病，目前全世界约有2.3亿例患者。估计到2025年，患者数目将增加到3.5亿例。我国糖尿病患者总人数已超过5000万，并且每年还以150万至200万人的幅度递增。糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，是因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱所造成的。糖尿病一般分为两类，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)与II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)，糖尿病患者中90％以上患的是II型糖尿病。II型糖尿病的基本特征是骨骼肌、肝脏、脂肪等组织对胰岛素产生抵抗，导致在病程早期患者同时存在胰岛素抵抗(IR)和高胰岛素血症，胰岛β细胞可代偿性分泌足量的胰岛素以抵消胰岛素作用的缺陷，从而维持机体正常的血糖水平。然而，随着病程的发展，胰岛β细胞分泌功能不足，患者的代偿机制崩溃，不能分泌足够的胰岛素克服受损的胰岛素作用，从而导致机体血糖水平异常升高，而体内糖代谢和脂代谢的紊乱往往又和肥胖症联系起来。

作为机体内胰岛素作用的主要靶组织，II型糖尿病患者的骨骼肌、脂肪和肝脏常表现出严重的胰岛素抵抗状态。骨骼肌胰岛素抵抗的主要表现为胰岛素信号传导通路缺陷，胰岛素所刺激的葡萄糖摄取、糖原合成、葡萄糖氧化等功能受损。脂肪组织的胰岛素抵抗导致胰岛素抑制脂解能力降低，游离脂肪酸(FFA)水平升高，而FFA的升高可刺激肝糖异生和糖原分解并可抑制骨骼肌中胰岛素依赖的葡萄糖摄取，从而导致肝糖输出的增加和骨骼肌葡萄糖利用减少。肝脏是糖、脂代谢紊乱状态下最重要的受累器官。肝脏的胰岛素抵抗使胰岛素不能有效地抑制肝糖异生和糖原分解，从而导致肝糖输出增加；同时高胰岛素血症和胰岛素抵抗(IR)又促进肝脏合成甘油三酯(TG)和极低密度脂蛋白(VLDL)。当肝中合成TG的速度超过了将其组成VLDL并分泌入血的速度时，便出现肝中TG的堆积，形成非酒精性脂肪肝(NAFLD)。脂肪肝形成后进一步加剧肝脏和外周的胰岛素抵抗，NAFLD与IR和代谢综合症互为因果，两者之间形成恶性循环。因此，人们一直在寻找改善胰岛素靶组织糖脂代谢作用好、毒副作用低的安全有效的治疗药物。

随着对糖尿病基础理论研究的深入，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。目前治疗糖尿病的药物主要有胰岛素分泌促进剂，胰岛素增敏剂，减少碳水化合物吸收的药物，醛糖还原酶抑制剂，胰岛素类似物等。II型糖尿病患者占糖尿病患者比例的90％以上，II型糖尿病的靶点是糖尿病研究的热点。II型糖尿病相关的主要靶点有α-葡萄糖苷酶，葡萄糖激酶，葡萄糖-6-磷酸酶，二肽肽激酶IV，一氧化氮合酶，血管紧张素转换酶，蛋白激酶C，肉碱酯酰转移酶I、II等。

但目前已有的药物和其相应的靶点都有其不足，毒性大，副作用多，降血糖效果不明显，容易产生耐药性等，因此迫切需要研制出新型的治疗糖尿病的药物。