[发明专利]一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法

说明书

技术领域

本发明涉及沃尼妙林盐酸盐固体的制备方法，特别涉及从沃尼妙林盐酸盐的水溶液中制取固体沃尼妙林盐酸盐的方法。

背景技术

沃尼妙林(Valnemulin)是新一代截短侧耳素(pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。沃尼妙林是目前最优秀的截短侧耳素类抗生素，作用机制是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，高浓度时也抑制RNA的合成。已知的是，该化合物在例如口服或胃肠外给药时具有抗菌性质，从而在动物健康领域用于预防或治疗一系列细菌感染。其活性广谱包括例如：金黄色葡萄球菌、关节炎支原体、牛生殖道支原体、牛乳腺炎支原体、牛鼻支原体、犬支原体、猫支原体、发酵支原体、鸡支原体、鸡败血支原体、人型支原体、猪鼻支原体、火鸡支原体、猪肺炎支原体等。专利WO9801127还描述了该化合物在对抗疾病复杂情况下的显著活性。沃尼妙林作为游离碱在储存过程中相对不稳定，因此以环糊精的复合物形式，见专利EP052463；或者微球形式，见专利WO0345354来增加其稳定性。现主要是以无定形盐酸盐的形式使用，见专利EP0153277、WO9801127、WO0137828等。沃尼妙林，从EP0153277中是已知的，它作为制剂产品以商品名Econor推向市场，在兽医临床上具有广阔的应用前景。沃尼妙林结构式如下：

沃尼妙林是一种公认的治疗动物支原体病的首选药物。目前我国有超过74-83％的猪感染肺炎支原体，常规按100ppm沃尼妙林混饲，连续饲喂14天。在喘气病多发期，按100ppm混饲沃尼妙林3周，可起到很好的预防效果。在中国，由鸡的支原体引起的慢性呼吸道病分布很广，常规的治疗方法是按500～1000ppm饲喂，连用5～7天。

目前，沃尼妙林在国内外市场上主要是以无定形的盐酸盐形式存在。沃尼妙林盐酸盐的制备方法在EP153277、AT392272、WO9322288中都有报道。然而，目前的所有专利报道中，沃尼妙林盐酸盐的出料方式都是采用了喷雾干燥法或冻干法。例如专利US5545654A/WO9322288、WO 2001041758、CN 101456833等。即从沃尼妙林盐酸盐的水溶液中取得其固体产品，主要手段是将沃尼妙林盐酸盐的水溶液进行冻干或喷雾处理。但是冻干方法和喷雾干燥方法存在以下缺点：①成本高、操作麻烦、对产品的预处理要求很高，设备价格昂贵。②对产品起不到纯化作用。

发明内容

为了克服现有技术冻干法和喷雾干燥法出料方式的不足，本发明提供一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法，可以批量并且稳定地从沃尼妙林盐酸盐的水溶液中制取其固体产品。

本发明用粗的沃尼妙林盐酸盐或沃尼妙林其他形式的盐的水溶液，与碱反应形成游离的沃尼妙林碱，进行有机溶剂的萃取并进行常规分离，然后在分离出的有机层中加入盐酸反应成盐，本发明的特点是使含沃尼妙林盐酸盐的溶液在另一种有机溶剂中结晶获得结晶产品，在出料的同时使产品纯化。

本文所用的术语“结晶”以其最宽的定义使用，可代表一种出料方式，而不是仅仅限于结晶体形式、晶系等。

本发明的技术方案如下：

一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法，步骤如下：

1、取浓度为1-15wt％的沃尼妙林盐的水溶液，加入有机溶剂I，加入体积量是沃尼妙林盐的水溶液中所含沃尼妙林质量的2-30倍，单位是毫升比克，加入碱调pH为7-14，分层，取有机层，弃水层。

所述有机溶剂I是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯之一或组合。

所述的沃尼妙林盐可以是无机酸盐，例如盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐；也可以是沃尼妙林的有机酸盐，例如，一元酸盐：甲酸盐或乙酸盐等；二元酸盐：草酸盐、丙二酸盐或酒石酸盐；三元酸盐：柠檬酸盐等。

所述的调pH用碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物、氨基化物、烷醇盐、醋酸盐或碳酸盐，也可以是烷基胺、氢氧化铵或碳环胺。

2、向步骤1得到的有机层中加入有机层0.01-10倍体积的无机酸盐或有机酸盐的水溶液，用盐酸调pH＝0.5-7。分层，取有机层，弃水层。

所述的无机酸盐选自氯化钠、氯化钾或硝酸钾，所述的有机酸盐选自柠檬酸钠或醋酸钠；所述的无机酸盐或有机酸盐的水溶液的浓度优选它们的饱和浓度。

3、将步骤2得到的有机层减压浓缩，得含有沃尼妙林盐酸盐的溶液I。