[发明专利]D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的制备方法。

背景技术

D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，它是制备卡托普利的中间体，其结构式如下：

卡托普利又称疏甲丙脯酸，其化学名称为(2S)-1-(3-疏基-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸，其结构式如下：

卡托普利主要用于治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，同时对心力衰竭和糖尿病、肾病也有良好的治疗效果。美国FDA于1981年批准上市，现经广泛临床验证取得明显疗效，至今仍在高血压的临床治疗中扮演着重要的角色。

由于卡托普利具有临床应用广泛、经济效益明显等特点，其合成方法的研究引起了各国学者的广泛关注，尝试设计了多条合成路线。Ondetti MA于1977年在美国专利号4,046,889以及Jose AJ等于1981年在Span ES 497，020上首次报道了卡托普利的合成工艺，该反应路线是以2-甲基丙烯酸(IV)为原料，与硫代乙酸(III)进行加成反应，再经二氯亚砜氯化得到3-乙酰疏基-2-甲基丙酰氯(V)的外消旋物，再与L-脯氨酸缩合制得3-乙酰疏基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(VI)，后者与二环己胺成盐得粗胺盐，再经异丙醇精制得D-胺盐(VII)，随后用硫酸氢钾游离，得到D-3-乙酰疏基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(VIII)，经水解后制得卡托普利(II)。其生产工艺路线如下：

由于具备原料廉价易得等优点，此路线在工业生产中已得到广泛的应用，国内医药企业主要采用此工艺进行卡托普利的生产。与此同时，此路线存在的缺点也是不容忽视的，原料硫代乙酸(III)通常需要使用硫化氢来制备，而硫化氢是对人体有害的气体，且有一种令人讨厌、难以去除的气味，生产上外漏的硫代乙酸以及产生的硫化氢的残液都对环境造成严重的污染。为解决硫代乙酸对环境的污染问题，沈阳药科大学的刘仁涌等试验成功了溴代甲基丙酸路线，其合成路线如下：

该反应路线是以2-甲基丙烯酸(IV)为原料，与溴化氢进行加成反应，再经二氯亚砜氯化得到3-溴-2-甲基丙酰氯(IX)的外消旋物，再与L-脯氨酸缩合制得3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(X)，后者与二环己胺成盐得粗胺盐，再经异丙醇精制得D-胺盐(XI)，随后用硫酸氢钾游离，得到D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)，经水解后制得卡托普利(II)。但上述方法反应步骤长，并需用二环己胺进行光学异构体的分离，生产成本高，D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)的收率较低且纯度还不高，因此，用它水解制备的卡托普利的纯度也受影响。

发明内容

本发明的目的是：提供一种纯度和收率都得到提高的制备D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：将3-溴-2-甲基丙酰氯(IX)和L-脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等溶剂中，采用氢氧化钾、氢氧化钠或吡啶、三乙胺等无机或有机碱做缩合剂，pH＝7.0-9.0的条件下反应0.5-5小时，直接制得D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)。其工艺路线如下：

本发明制备D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)的制备方法，具体步骤如下：

①以3-溴-2-甲基丙酰氯(IX)和L-脯氨酸为原料，以碱为缩合剂，调节并控制pH＝7.0-9.0，于-5℃-20℃反应0.5-5小时，即制得3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(X)的溶液，其3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(X)为3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的D型和L型两种非对应异构体的混合物；

②将步骤①制得的3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(X)溶液用乙酸乙酯洗涤3次，分去乙酸乙酯层，保留所得水层；

③将步骤②所得的水层，酸化至pH＝1.0-2.0，析出含有3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的D型和L型两种非对应异构体的油层，分离析出的油层并保留；

④搅拌下降温于0℃至-5℃结晶3-5小时，再于-10℃静置10小时；

⑤过滤分离结晶，用冷水洗涤结晶，再于55℃减压干燥结晶，即得本发明的D-3-溴-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)。

上述制备方法中，所述步骤①使用的反应溶剂为水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等有机溶剂；所使用的碱为无机碱或有机碱，其中的无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾，其中的有机碱是吡啶或三乙胺。