[发明专利]23-HBA在制备降低阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物领域，具体涉及23-羟基白桦酸(23-HBA)在制备降低阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用。

背景技术

阿霉素(adriamycin，ADR，或多柔比星doxorubicin，DOX)是经典的蒽醌类抗肿瘤药物，其通过抑制RNA和DNA的合成对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有较强的杀灭作用。该药自1970年用于临床治疗癌症以来，被认为是治疗实体瘤的高效、广谱抗癌药，尤其对白血病、淋巴瘤、乳腺癌等的治疗效果显著。然而，Lefrak于1973年首次报道了阿霉素引起的心脏毒性(Cancer，1973；32(2)：302-14)，此后在长期临床用药过程中进一步发现，阿霉素可造成相当数量病人的永久性心肌损伤，具体表现为其严重的急性、亚急性、慢性心肌毒性、晚期心肌毒性等，阿霉素的心肌毒性使其临床应用大受限制。目前临床上唯一上市的用于预防阿霉素心肌毒性的药物是右丙亚胺(Dexrazoxane，ICRF-187)，美国FDA已批准其配合应用于转移性乳腺癌的化疗，作为阿霉素化疗时的心脏保护标准配伍用药。但有文献报道该药可能会降低阿霉素的抗癌药效，并加重阿霉素对骨髓的抑制作用(Nat Clin Pract Oncol，2004；1(1)：16-17)。因此，寻找安全有效、不降低阿霉素抗癌药效(或具协同增敏作用)并同时能逆转阿霉素所致心肌毒性的药物成为提高阿霉素抗肿瘤疗效的关键之一。

白头翁(Pulsatilla Chinensis)是一传统中药，具有清热解毒、活血化瘀功效，中医临床主要用于结肠癌、直肠癌等肠道肿瘤及子宫颈癌、脑垂体瘤、甲状腺瘤、肺癌的治疗。23-羟基白桦酸(23-Hydroxybetulinic acid，23-HBA)是从中药白头翁中提取出来的一种五环三萜化合物，其结构式为：

分子式为C₃₀H₄₈O₄(化学学报，1983；41(8)：739-745)。CN03152904.6公开了23-羟基白桦酸具有治疗或预防肠道肿瘤、肺癌、肝癌、脑神经胶质瘤的用途，能够作为一种直接杀伤肿瘤细胞的药物。CN200510038469.5公开了其具有抑制肿瘤血管生成的功效。CN03152904.6报道了23-羟基白桦酸的小鼠急性毒性试验，结果表明其体内毒性很低。CN200810020381.4公开了23-羟基白桦酸可以抑制P-糖蛋白(P-gp)的过度表达，从而用于多种耐药肿瘤细胞的化疗增敏，增加蒽环类(如阿霉素、柔红霉素等)、长春碱类(如长春瑞滨、长春新碱等)、紫杉醇类(如紫杉醇、多西紫杉醇)等多种抗肿瘤药对耐药肿瘤的细胞毒作用。

发明内容

本发明的目的是提供23-羟基白桦酸(23-HBA)的一种新的医药用途，即其可以用于降低抗肿瘤药物阿霉素所致的心肌毒性。病理研究结果显示阿霉素单独给药组的心肌细胞表现出明显的空泡样变性，而联用23-羟基白桦酸可改善这一病变。整体动物心脏功能检测表明，长期注射阿霉素的肿瘤小鼠左心室射血分数(EF％)和左心室短轴缩短率(FS％)等功能指标显著降低，而23-羟基白桦酸联合阿霉素用药后可逆转这一过程，从而改善心肌功能。23-羟基白桦酸与阿霉素在肿瘤小鼠模型上联合用药时，可降低阿霉素在小鼠心脏组织中的分布。肿瘤小鼠长期用药后，与阿霉素单独用药组相比，23-羟基白桦酸联合阿霉素用药组的小鼠心脏组织中阿霉素的浓度降低了约30％。

附图说明

图1：肿瘤小鼠长期用药后，对照组(Control)、单用阿霉素组(DOX)、单用23-羟基白桦酸组(23-HBA)、23-羟基白桦酸联合阿霉素用药组(23-HBA+DOX)的小鼠心脏组织病理图片。

图2：利用高分辨率小动物专用超声影像系统(vevo770)记录肿瘤小鼠M-型超声心动图。

图3：利用CRi Maestro小动物活体成像系统检测23-羟基白桦酸对肿瘤小鼠心脏组织中阿霉素富集程度的影响。

图4：利用HPLC-FLD检测肿瘤小鼠心脏组织中阿霉素的浓度。*，p＜0.05versus单用DOX组。

具体实施方式

实施例1：肿瘤小鼠心脏组织病理检验

实验材料：