[发明专利]具有抗炎活性的2-吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类新的2-吲哚酮类化合物及其制备方法。本发明还公开了含有所述化合物的药用组合物及其在治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎等炎症疾病以及通过抑制环氧合酶(COX)及5-脂氧化酶(5-LOX)活性来治疗其它疾病或病症中的应用。

背景技术

炎症是机体对致炎因子的损伤所发生的一种以防御反应为主的基本病理过程。炎症介质是指在致炎因子作用下，由局部组织或血浆产生和释放的、参与或引起炎症反应的化学活性物质。前列腺素(PGs)及白三烯(LTs)是花生四烯酸(AA)分别经环氧合酶(COX)及5-脂氧化酶(5-LOX)代谢途径产生的产物，系两类重要的炎症介质，参与多种炎症疾病的发生与发展。

非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类通过抑制COX阻断AA代谢生成PGs的药物，具有良好的解热、镇痛和抗炎作用，临床上广泛应用于治疗感冒发热、急慢性疼痛以及风湿、类风湿类关节炎等炎症疾病，是仅次于抗感染药的第二大类药物。近年来，人们发现NSAIDs在心脑血管疾病、肿瘤以及阿尔茨海默病中具有良好防治作用(Cuzick J，Otto F，Baron JA，et al.Lancet Oncol，2009，10：501-507；Hirohata M，Ono K，Yamada M.Curr Pharm Des，2008，14：3280-3294)。然而，随着NSAIDs临床应用的日益广泛，其胃肠道(GI)副作用也相当常见，被视为临床上严重的药物不良反应之一(Lanza FL，Chan FK，Quigley EM.Am J Gastroenterol，2009，104：728-738)。流行病学调查结果显示，在长期服用NSAIDs的人群中，约25％出现GI不良反应。据保守统计，美国每年因NSAIDs引发GI副作用而入院的病例超过10万，仅关节炎患者与NSAIDs副作用相关的死亡人数就高达16500(Singh G.Am J Med，1998，105(1B)：31S-38S)。

近年来，随着选择性COX-2抑制剂的临床应用，人们发现这类新型抗炎药物存在引发心血管(CV)副作用的潜在风险(Kearney PM，Baigent C，Godwin J，et al.BMJ，2006，332：1302-1308)。其机制可能与血栓素A₂(TXA₂)与前列环素I₂(PGI₂)的平衡失调有关(Fries S，Grosser T，Price TS，et al.Gastroenterology，2006，130，55-64)。GI及CV等不良反应严重限制了NSAIDs的临床应用。因此，如何有效地克服或降低GI和CV等不良反应已成为近年来人们研究与开发新型NSAIDs的基本出发点之一。

哺乳动物体内AA的COX及5-LOX两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，一旦COX代谢途径受阻，AA便可更多地进入LOX代谢途径，导致LTs生成量增加；反之亦然，结果均导致炎症的进一步发展。已知LTB₄与传统NSAIDs的致溃疡作用直接相关(Lewis RA，Austen KF，Soberman RJ，et al.New Engl J Med，1990，323：645-655)，LTB₄是目前所知的最强的白细胞趋化剂，可通过刺激白细胞从粘膜渗出而加剧GI的损伤。另外，LTC₄则能通过收缩血管，降低粘膜血流量，导致GI损伤(Parente L.J Rheumatol，2001，28：2375-2382)。

现有NSAIDs主要通过抑制COX减少炎症部位PGs的生成而发挥疗效。然而，它们同时也抑制了对胃肠、肾脏、心血管等具有保护作用的PGs的生成，而且还代偿性增加LTs的生成，加剧炎症的发展。临床上有些病人服用传统NSAIDs后出现支气管哮喘和痉挛等不良反应，通常便是LTs代偿性增加的缘故。COX/LOX双重抑制剂通过同时抑制炎症介质PGs和LTs的生成，有望产生协同抗炎作用，同时避免传统NSAIDs引发的GI、CV等副作用。因此，开发均衡性COX/5-LOX抑制剂具有重要的现实意义。