[发明专利]一种地西他滨缓释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体的涉及一种抗肿瘤药物地西他滨缓释微球及其制备方法。

背景技术

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种获得性干细胞疾病，可导致无效造血和外周血细胞减少，有发展为急性髓细胞性白血病(AML)的趋势。其病因不明，男女均可发病，男性多于女性，多见于60岁以上老年人，据估计，美国每年新诊断MDS患者7000～12000例。近年来发病率更是呈上升趋势。临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化，如贫血，常伴有感染和(或)出血，部分(30％)可发展成为急性白血病。

MDS的治疗包括支持治疗、细胞因子治疗、化疗和骨髓移植等，大多数临床疗效欠佳，惟一能治愈MDS的方法是异基因造血干细胞移植，但对于大多数MDS的老年患者并不适用，而小剂量化疗对中高危患者则疗效低、复发率高。近年来发现MDS细胞的基因组DNA存在异常甲基化，研究表明50％以上的MDS患者存在抑癌基因如p15的高甲基化，可能采用DNA甲基化转移酶抑制剂进行治疗。

地西他滨(Decitabine，商品名Dacogen)是一种低甲基化试剂，2004年3月，SuperGen公司完成了Dacogen治疗MDS患者的III期临床试验，向FDA申请。MGI制药与SuperGen公司达成协议，拥有该产品在全世界的独占开发、生产和经销权。由于地西他滨具有独特的抑制甲基化转移酶的作用机制，分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，用于治疗原发性和继发性MDS。地西他滨凭借其直接作用于DNA的独特作用机理，被美国癌症综合网络指南推荐为MDS的优先用药。鉴于我国MDS的治疗现状，2008年9月国家食品药品监管局(SFDA)批准地西他滨免临床试验直接上市，该药成为2005年以来SFDA惟一免临床批准的药物。

地西他滨是一种DNA甲基转移酶抑制剂，为S期细胞周期特异性药物，可以降低DNA的甲基化，使关闭的肿瘤抑制基因重新开始转录。其对L1210的细胞毒作用可为胸苷所加强，这是因为胸苷可使本品掺入DNA的量增加，从而增加本品对DNA甲基化的抑制作用。

但地西他滨的不良反应，如白细胞、血小板减少，轻中度恶心、呕吐；大剂量可引起神经毒性，表现为嗜睡、失语、偏瘫等限制了其临床应用。为了降低其血液系统毒副作用，延缓其体内释放，减少临床给药频次，提高患者依从性，以生物相容且可降解的壳聚糖为载体材料，制备了可用于注射的地西他滨壳聚糖-海藻酸钠缓释微球。

2000年我国60岁以上老年人口总数已达到1.3亿，占总人口的10.6％，据预测到2025年，我国老年人口将增至2.84亿，占全国总人口的24.48％，进入老龄化高峰期。骨髓增生异常综合征(MDS)易发于60岁以上的老人，可以预测作为目前国内批准的唯一治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的药物——地西他滨将有广阔的市场前景。同时，利用各种先进制剂技术或化学修饰对地西他滨进行优化，使其临床疗效进一步提高也显得尤为必要。

药物控制释放技术是生物材料中发展最迅速、对人类健康贡献最大的领域之一。控制释放体系与普通剂型相比，能改善药物疗效，降低毒副作用，提高生物利用度，更容易被患者接受。药物控制释放一般采用暂时控制和分布控制两种方法。前者的目的是在较长时间内或治疗过程中的特定时间内释放药物，适用于给药后迅速代谢排出的药物。后者将药物靶向释放至体内精确的病灶部位，它适用于两种情况：其一，当药物的自然分布使药物分子到达敏感组织，引起剧烈副反应，从而影响进一步治疗时；其二，当药物的自然分布难以使药物分子到达发挥疗效位点时。

如今，缓释、控释、靶向等新的制剂技术正日新月异地发展起来。微型包囊与微型成球技术是近30年来应用与发展起来的药物新工艺、新技术，医用微球是随生物材料科学、临床医学及药物学的发展而逐渐兴起的一种医用生物材料制品。其作为抗肿瘤药物靶向制剂研究已有广泛报道。通过控制微球粒径大小，使药物浓集靶区，达到提高疗效，降低不康反应的目的。药物尤其是难溶性药物的粒径控制将直接影响微球粒径及其靶向性。

微球是药物和其他活性成分溶解或分散在高分子材料中经固化而形成的微小球状实体的固体骨架物，其直径大小不一，一般在1～300μm，甚至更大，属于基质型骨架微粒。微球从内到外成分都一样，没有包裹。