[发明专利]一种邻苯二甲酰-β-丙氨酸合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及L-肌肽中间体邻苯二甲酰-β-丙氨酸合成方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

L-肌肽由俄国科学家Gulewitsh与Amiradzibi于1900年首次在牛肉中检测到，在哺乳动物的大脑、肌肉和其他有神经分布的组织中广泛存在。在动物体内其浓度大约为1～20mmol/l。由肌肽合成酶利用β-丙氨酸和L-组氨酸合成，主要的合成部位是肌肉和大脑。肌肽因为其具有抗氧化性、自由基清除作用、与过渡金属螯合、神经保护、促进伤口愈合和抗衰老等作用，所以在医药、保健、卫生等领域具有广泛的应用前景。

文献报道，常见的合成L-肌肽的方法是以β-丙氨酸和L-组氨酸为起始物，通过对β-丙氨酸的氨基用邻苯二甲酸酐保护，酰氯化合成β-邻苯二甲酰亚胺丙酰氯化物或脱水制备邻苯二甲酰亚胺基丙酸酐和L-组氨酸缩合及去除保护基的反应可以获得。其中β-丙氨酸的氨基用邻苯二甲酸酐保护是制备L肌肽的关键步骤。中国专利(公开号：101284862A)公开了一种邻苯二甲酰-β-丙氨酸的制备方法：将β-丙氨酸溶于非极性溶剂中，在有机胺的催化下与邻苯二甲酸酐(苯酐)反应，然后用水重结晶得到邻苯二甲酰-β-丙氨酸。中国专利(公开号：CN101117334A)公开了邻苯二甲酰-β-丙氨酸的另外一种制备方法：邻苯二甲酸酐(苯酐)与β-丙氨酸在融熔状态下进行保温反应，温度为170～180℃。

上述的两种邻苯二甲酰-β-丙氨酸制备方法，第一种方法采用常规的液相反应体系，使用了有机溶媒，操作复杂，收率低，污染环境。第二种方法采用熔融反应体系，对设备的要求高，操作控制复杂，耗能高。针对现有的邻苯二甲酰-β-丙氨酸合成技术的不足，开发高效、绿色的合成方法是非常有必要的。

微波化学与低热固相化学反应法是20世纪80年代发展起来的一种新的合成方法，发展为迅速。其制备工艺简单，反应条件温和，节约能源，产率高，污染低等优点，使其在化学合成领域中日益受到重视，是一种环境友好的绿色合成方法。国内外均未见利用微波热效应及低热固相反应制备邻苯二甲酰-β-丙氨酸的研究报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有的合成技术的不足，提供一种邻苯二甲酰-β-丙氨酸的高效、无污染的合成方法。

本发明技术方案是：一种邻苯二甲酰-β-丙氨酸合成方法，其特征是，以β-丙氨酸和邻苯二甲酸酐为原料，以碳酸钠、氯化钠为矿化剂，通过研磨及微波反应得到邻苯二甲酰-β-丙氨酸。

具体步骤为：

1)按1∶0.001～0.01的重量比取β-丙氨酸与碳酸钠混合均匀，充分研磨；

2)向上述混合物中加入邻苯二甲酸酐，然后再加入氯化钠；所述邻苯二甲酸酐与β-丙氨酸的摩尔比为1∶1；所述邻苯二甲酸酐与氯化钠的重量比为1∶0.001～0.01；

3)将上述混合物放入微波反应器，在微波辐照的条件下充分研磨，即得产品，其中，微波照射的条件为：微波振荡频率300Mhz～1800Mhz，微波功率50～1000w，加热时间10～60分钟，加热温度80～95℃。

传统的化学反应是在溶相或气相中进行，其反应需要能耗高，时间长，污染环境严重以及工艺复杂。

微波，一般指分米波、厘米波、毫米波波段(频率为300-300000兆赫)的无线电波。微波对陶瓷、玻璃、塑料等具有穿透性，对金属具有反射性，对水、含水物质或脂肪等具有深层瞬时加热作用，产生热效应。作为一种传输介质和加热能源，微波已被广泛应用于化学领域，形成了微波化学，近年来发展很快，并得到愈来愈多的关注。著名的Nature杂志2003年初一篇评论，讨论了当前微波化学的优势和研究热点。微波化学以降低能源消耗、减少污染、改良产物特性的优势，因此被誉为“绿色化学”，有着巨大的应用前景。

固相合成方法：指那些有固态物质参加的反应。也就是说，反应物必须是固态物质的反应，才能称为固态反应。固相反应不适用溶剂，具有高选择性、高产率、工艺过程简单等优点，是人们制备新型固体材料及化合物的主要手段之一。包括经典的固-固反应，也包括固-气反应和固-液反应。

低热固相反应又叫室温固相反应，指的是在室温或近室温(≤100℃)的条件下，固相化合物之间所进行的化学反应，具有便于操作和控制的优点。此外低热固相反应还有不使用溶剂，高选择性、高产率、污染少、节省能源，合成工艺简单等特点。这些特点符合当今社会绿色化学发展的要求。

本发明的一个创新点是制备过程中加入了合适的矿化剂(碳酸钠与氯化钠)。这些矿化剂有效的促进了反应物表面的晶体结构的某些改变，极大地促进了反应的正常进行。