[发明专利]一种2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物决奈达隆中间体的技术领域，具体为涉及2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法，该化合物可用于制备治疗心率失常特效药物决奈达隆。

背景技术

决奈达隆（dronedarone hydrochloride），化学名为2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，是由法国公司开发的极化抑制剂，临床主要用于治疗心率失常。其结构和特征与心血管药胺碘酮类似，因不含碘，其亲脂性较低。它既保持了胺碘酮的疗效，又没有胺碘酮的不良反应，是胺碘酮的替代更新药物。随着社会进程的加快，人们承受的压力越来越大，我国心血管疾病患者的数量也不断的增加。因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式如下式所示：

决奈达隆

2-正丁基-5-硝基苯并呋喃为合成决奈达隆的关键中间体，其结构式如下：

专利WO03040120中报道了合成2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的方法，该制备方法的工艺步骤为：以 2-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)正己酸为原料，经过成环反应得2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。但该方法成本较高, 产率低，产率为62%。其步骤如下述所示：

鉴于决奈达隆的药学价值及良好的市场前景，寻求一种能以良好收率、可控性强、成本低的合成2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的有效方法是势在必行的。

发明内容

本发明的目的在于针对上述存在的问题而提供一种2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法。

本发明提供一种制备2-正丁基-5-硝基苯并呋喃(式Ⅰ化合物)的方法，包括以下步骤：

Ⅰ

  在反应溶剂中，在催化剂存在的条件下，将2-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)正己酸与酸酐（式Ⅱ化合物），在反应温度下，进行反应，生成2-正丁基-5-硝基苯并呋喃，

                         Ⅱ

     其中，R₁和R₂代表C₁～C₄烷基，R₁和R₂可以相同，也可以不同。

       

所述的酸酐为乙酸酐、丙酸酐、异丁酸酐中的一种或几种，优选为乙酸酐。

所述的催化剂为乙酸钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或几种的混合物，优选为乙酸钠。

所述的反应溶剂为甲酸、乙酸、丙酸中的一种或几种的混合物。

所述的反应温度为室温至溶剂的回流温度，优选为溶剂的回流温度。

 本发明的有益效果为：采用本发明的方法制备式Ⅰ化合物，反应的收率较高，达到85.1%，产品的纯度高，HPLC纯度为98.6%，可以实现高效、经济地规模化生产式Ⅰ化合物；并且本发明工艺条件合理，操作简单，生产成本低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。

对本发明的到的产物，进行检测，其数据如下：

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, 3H,CH₃), 1.26 (m, 2H,CH₂-CH₃), 1.68 (m,2H,CH₂-CH₂-CH₃), 2.86 (m,2H,CH₂-C＝), 7.74 (d, J = 9 Hz 1H,ArH), 8.15 (dd, J = 9 Hz, J = 2.5 Hz ,1H,ArH), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H,ArH)

 具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细的说明，以下的实施例在于详细的说明本发明的技术方案，而非限制本发明。

实施例1

将56.3克2-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)正己酸加入到300毫升乙酸和300毫升乙酸酐中，加入164克无水乙酸钠。回流反应6小时，反应完毕，冷却至室温，加入1升蒸馏水洗涤。然后用沸程为60-90℃的石油醚萃取，将所得石油醚溶液浓缩得到2-正丁基-5-硝基苯并呋喃，为黄色油状液体37.3克，收率85.1%。HPLC纯度为98.6%。