[发明专利]一种头孢丙烯一水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种头孢类抗生素——头孢丙烯一水合物的制备方法。

背景技术

头孢丙烯(cefprozil)，化学名为(6R，7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，药用为一水合物(结构如式(I)所示)，是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类广谱抗菌药，对G⁺、G^-菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G⁺菌尤为突出。

式(I)化合物通常是以式(II)所示的头孢丙烯DMF溶剂化物为原料制得的。

其中，x为0.5，1，1.5或2，且(E)异构体占头孢丙烯含量的6～11％。

目前，已报道的以头孢丙烯DMF溶剂化物制备头孢丙烯一水合物主要有以下两种方案：

方案一：PCT专利WO03011871报道的方法是将头孢丙烯DMF溶剂化物置于一定温度下的水中搅拌，之后冷却、过滤、洗涤并干燥，即得到头孢丙烯一水合物。

方案二：中国专利CN101024649报道的方法是将头孢丙烯DMF溶剂化物置于一定温度下的水中，用一定浓度的盐酸调节混合液的pH值，随后加入一定温度的甲醇，搅拌，过滤，再用50％的甲醇和纯丙酮洗涤，减压干燥后得到头孢丙烯一水合物。

我们在实际研究中发现，采用方案一得到的头孢丙烯一水合物纯度偏低，仅为95％左右，低于98％的国内外标准，无法作为原料药使用；而采用方案二得到的头孢丙烯一水合物的(E)异构体在头孢丙烯含量中所占比例小于6％，不符合国内外药典的0.06～0.11的标准范围，无法作为药品申报。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述方案的不足，提供一种能够得到纯度高且(Z)、(E)异构体的比例符合国内外药典标准范围的头孢丙烯一水合物的制备方法。

因此，本发明提供了一种改进的制备头孢丙烯一水合物(I)的方法，

包括以下步骤：

(1)将头孢丙烯DMF溶剂化物(II)置于-10～50℃温度范围内的由水与溶剂A组成的混合液中搅拌，过滤，得到头孢丙烯一水合物的粗品；

其中，x为0.5，1，1.5或2，且(E)异构体占头孢丙烯含量的6～11％。

(2)将头孢丙烯一水合物的粗品置于-10～50℃温度范围内的溶剂B中搅拌，过滤，得到头孢丙烯一水合物。

所述方法如流程1所示：

流程1

其中，

步骤(1)中所述的溶剂A选自醇、酮、醚中的一种，其中，醇优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，酮优选为丙酮、2-丁酮，醚优选为乙醚、二氧六环、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃。

步骤(1)中所述的温度范围优选为15～35℃，更优选为20～30℃。

步骤(1)中，水与溶剂A的体积比为0.5～4.0∶1，优选为0.5～2.0∶1。

步骤(1)中，混合液与头孢丙烯DMF溶剂化物的体积/质量(mL/g)比例为1～8∶1，优选范围为4～7∶1。

步骤(2)中所述的温度范围为优选为15～35℃，更优选为20～30℃。

步骤(2)中所述的溶剂B选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种。

步骤(2)中，溶剂B与头孢丙烯一水合物的粗品的体积/质量(mL/g)比为0.5～4∶1，优选为0.5～2∶1。

所述过滤、干燥可采用本领域常规方法进行。

所用原料头孢丙烯DMF溶剂化物可参照WO03011871、WO2005042544、US20040087786、US20090048460、WO2004039812、WO2004083172等文献所述方法进行制备。上述文献的内容在此引入作为参考。

本发明方法所得头孢丙烯一水合物纯度高于98％，符合国内外药典标准要求；(E)异构体在头孢丙烯含量中所占比例符合国内外药典规定的0.06～0.11的范围；且操作简便，可控性强，符合工业化生产的需求。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不应构成对本发明保护范围的限制。

实施例1：头孢丙烯一水合物的制备