[发明专利]作为PARP抑制剂的2-苯基-1H-苯并咪唑-4-甲酸酯衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的2-苯基-1H-苯并咪唑-4-甲酸酯类PARP抑制剂。本发明还公开了此类化合物的制备方法及其医药用途。

背景技术

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases，PARPs)是真核细胞中的一个蛋白超家族，含有至少18种亚型。它们的共同特点在于其C端的催化区域能催化裂解底物NAD⁺至烟酰胺和ADP-核糖，并利用后者对自身及其它靶蛋白进行聚ADP-核糖化。PARP酶参与了机体的很多生理过程，如DNA修复，基因转录，细胞周期进行，细胞死亡，染色体的稳定等(PharmacologicalResearch，2005，52：25-33)。其中PARP-1和PARP-2主要参与DNA损伤修复，功能又以前者为主。

PARP-1(EC 2.4.2.30)作为DNA单链或双链损伤的传感器，当感应DNA损伤后可10-500倍地激活，并对自身及其它靶蛋白(组蛋白、p53等)进行聚ADP-核糖化，启动修复过程。PARP-1对于正常情况下基因组的稳定是至关重要的。但在肿瘤治疗中，基于现有放化疗手段都旨在破坏肿瘤细胞DNA、杀死细胞，PARP-1会造成对治疗的抗性，因此PARP抑制剂被开发作为癌症放化疗的增敏剂(Current Opinion in Pharmacology，2006，6：364-368)。已有临床前及部分临床研究数据表明，PARP抑制剂可以提高电离辐射和某些细胞毒药物如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂及铂类抗肿瘤药物的效力(Expert Opin Investig Drugs，2009，18(1)：31-43；Drug Resistance Updates，2009，12：153-156)。

BRCA-1/2缺陷性细胞对于PARP抑制剂有着特殊的敏感性(Nature，2005，434：913-917；Nature，2005，434：917-921)，对于此类细胞中DNA损伤的两种修复途径的共同阻断，即-合成致死被认为是产生这种选择性杀伤作用的机制。PARP抑制剂有希望作为某些同源重组缺陷性癌症如BRCA相关性乳腺癌、卵巢癌及三阴性乳腺癌等的单用剂(Future Oncol，2010，6(4)：485-486)。

PARP-1对于机体还有矛盾的另一方面，当DNA大量广泛损伤时，PARP-1会过度激活，消耗大量NAD⁺继而耗竭细胞ATP，导致细胞坏死。例如在各种心或脑组织的缺血-再灌注损伤中，大量自由基产生导致的DNA严重损伤，引起PARP-1过度激活，被认为是组织坏死的重要因素。而PARP抑制剂可以抑制这种过度激活减轻组织损伤(Emerging Drugs，1999，4：209-221；Pharma-cologicalResearch，2005，52：109-118)。在许多炎性疾病和退行性疾病，如心肌炎、结肠炎、动脉粥样硬化、糖尿病并发症、帕金森病等损伤中PARP抑制剂也可发挥类似组织保护的作用(The American Journal of Pathology，2008，173(1)：2-13)。

已有证据表明，PARP-1参与了逆转录病毒如HIV-1对哺乳动物细胞的感染过程，对PARP的抑制可以阻断病毒DNA在宿主细胞中的整合，因此PARP抑制剂有望用于抗病毒的治疗(Proc Natl Acad Sci，2001，98(6)：3364-3368)。PARPs还被认为与人类老化有关，其中TNKS-1/2和PARP-1/2对TRF-1/2的修饰作用，进而间接发挥的对端粒的保护作用是其关键因素之一(Pharmacological Research，2005，52：93-99)。

从最初Banasik小组设计了一系列双环内酰胺类(J Biol Chem，1992，267：1569-1575)和New-castle大学设计了苯并咪唑类(WO 9704771)开始，各种各样新的PARP抑制剂结构类型不断被报道，如1(2H)-二氮杂萘酮化合物(WO 0236576)、2-氧基苯甲酰胺衍生物(WO 2006067472)、2-氧基杂芳基酰胺衍生物(WO 2007144637)、吲唑和苯并三唑化合物(WO 2007113596)、吡唑并喹唑啉酮化合物(WO 2007149907)、吡咯并[1，2-a]喹喔啉化合物(WO 2008017883)等。虽然目前此类抑制剂结构类型多种多样，且有至少七个化合物处于临床研究，但发展近30年来仍没有药物上市，所以进一步提高其结构类型的新颖性，寻找各方面性质和活性好的化合物，是非常必要的。