[发明专利]3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种重要医药中间体3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法。

背景技术

咪唑并喹喔啉类化合物，如咪唑[1,2-a]喹喔啉、咪唑[1,5-a]喹喔啉、1H-咪唑[4,5-b]喹喔啉等及其衍生物是一类重要的医药中间体片断，其中咪唑[1,5-a]喹喔啉及其衍生物应用尤为广泛、在生物医疗方面具有重要作用。它作为分子母核用于制备的多个化合物，都显现出良好的生物活性，如作为GABA受体激动剂/拮抗剂（J. Med. Chem.：39：1996：3820）；cAMP和cGMP磷酸二酯酶抑制剂（J. Med. Chem.：34：1991：2671)；A_1-和A_2a-腺苷受体激动剂(J. Med. Chem.：30：1995：133)；对海马区细胞的诱导毒性具有有效的抑制作用（J. Med. Chem.：40：1997： 2053）等。含有咪唑[1,5-a]喹喔啉片断的一类新的化合物，如BMS-238497是有效的Src家族激酶p56Lck抑制剂，表现出很强的酶活力（IC₅₀ = 2 nM），并能有效阻止T细胞的扩散（IC₅₀ = 0.67 μM）（Bioorg. Med. Chem. Lett.：16：2002：1361；Bioorg. Med. Chem. Lett.：12：2002：3153）。

作为咪唑并喹喔啉类化合物的衍生物，3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉及其类似物不仅可以作为中间体制备各种具有生物活性的化合物，其本身也已经被证明在强心作用方面具有很高的研究价值，特别是当达到理想的心肌收缩作用时对于心率和血压的影响非常小（Pat. US4440929A1）。

然而关于3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法目前只有两篇文献报道。一种是以二甲硫基-2-硝基乙烯为起始原料先与苯胺反应，然后在三氯氧磷存在下关环，再用间氯过氧苯甲酸氧化，最后与异氰乙酸乙酯关环得到最终产物（J. Org. Chem.：72：2007：5020-5023），总产率为22%。其反应式如下：

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另一种方法是以咪唑二羧酸为起始原料，转化为羧酸酯以后再与邻硝基氟苯发生取代反应，再氢化关环，最后与氯化试剂三氯氧磷反应得到目标产物（Pat. US4440929A1），总产率为15.8%，该方法用到氢化关环，应用性不广。其反应式如下：

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这两种已报道的方法都存在原料昂贵，不易得到的问题。本发明技术的合成方法原料非常便宜，三步反应，总收率达到56%。

发明内容

本发明的目的在于提供一种重要药物中间体3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法。主要解决现有合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，放大困难，适用性不广等技术问题。

本发明的技术方案：3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法，包括以下步骤：

第一步：以邻苯二胺为原料，与草酸二乙酯在溶剂中加热反应得到2,3-二羟基喹喔啉；

第二步：2,3-二羟基喹喔啉与氯化试剂加热得到2,3-二氯喹喔啉；

第三步：2,3-二氯喹喔啉在溶剂中在碱化试剂存在下与异氰乙酸乙酯反应得到最终产品3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉。

化学反应式如下：

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第一步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇或乙二醇二甲醚中的一种，以乙醇为优选条件；反应温度为65℃～85℃；反应时间为12～24小时。

第二步反应可加N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，以加催化剂为优选条件；氯化试剂为二氯亚砜或三氯氧磷，以二氯亚砜为优选条件；反应温度为78～110℃；反应时间为4～18小时。

第三步反应中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；碱化试剂为1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺或二异丙基乙胺，以1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7为优选条件，反应温度为-10～20℃；反应时间为1～18小时。

本发明的有益效果是：1、起始原料非常便宜易得；2、步骤短，收率高；3、纯化简单，易于放大。

具体实施方式

以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容。

实施例 1：2,3-二羟基喹喔啉的合成工艺：