[发明专利]一种依普利酮中间体的脱羟工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依普利酮中间体的脱羟工艺方法，特别涉及一种依普利酮中间体5β-氰基-11α,17β-二羟基-3,5'-氧代-4,7-亚甲基-21-羧酸-17α孕甾-γ-内酯的脱羟工艺方法。

背景技术

依普利酮（式Ⅲ化合物）是一种新型选择性醛固酮受体阻滞剂，与雄激素和黄体酮受体相互作用极小，半衰期较长，每日口服 1 次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善Ⅱ型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。依普利酮对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方面均具有重要意义。

依普利酮首见于EP122232报道，但合成技术都用料高昂、收率极低，直接阻碍了规模化生产。法玛西亚公司公开专利WO 98/25948提供了一种方法，以坎利酮为起始原料，经过发酵、氰化、水解、酯化、上磺、脱磺、环氧得到最终产品。其中上磺反应为决定最终成品质量和收率最关键一步，WO 98/25948中所提供的方法脱羟物HPLC只有76%、且呈油状难以分离，其中Δ^11（12）达到10%～16%,通过柱层析才能分离提纯，给规模化生产带来了很大的障碍。

WO 98/25948中提供的另外一条路线虽然避免11a-羟基消除所带来的分离提纯困难，但经我们研究发现，当11a-羟基不存在时，氰化反应收率将受到很大的影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的工艺方法，以解决现有技术存在的缺陷。以依普利酮中间体式Ⅰ化合物5β-氰基-11α,17β-二羟基-3,5'-氧代-4,7-亚甲基-21-羧酸-17α孕甾-γ-内酯为底物，用酸性脱羟剂对11a-羟基进行消除。能同时避免上面两条路线的缺陷。大大提供工艺收率和可操作性。

本发明包括如下内容：

     将依普利酮中间体式Ⅰ化合物5β-氰基-11α,17β-二羟基-3,5'-氧代-4,7-亚甲基-21-羧酸-17α孕甾-γ-内酯于溶剂中与酸性脱羟剂在-60～30℃温度下反应，反应完成后，冰水析出，用碱溶液调节至中性，冷冻，静置，过滤，干燥，得式Ⅱ化合物5β-氰基-9(11)-烯-17β-羟基-3,5'-氧代-4,7-亚甲基-21-羧酸-17α孕甾-γ-内酯。

所述的溶剂为四氢呋喃、DMF、吡啶、1,4-二氧六环或它们的混合。

所述的溶剂与式Ⅰ化合物重量比为5～10:1。

所述的酸性脱羟剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜。

所述的酸性脱羟剂与式Ⅰ化合物重量比为0.5～2:1。

所述的冰水与式Ⅰ化合物重量比为20～80：1。

所述的碱溶液为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠的水溶液。

所述的碱溶液的重量浓度为10%～40%。

所述的冷冻温度为-10～20℃。

本发明选用了合适的溶剂、反应条件、酸性脱羟剂，能以较高的收率得到较高纯度的式Ⅱ化合物，且反应稳定。

具体实施方式

实施例1

       取20g 依普利酮中间体式Ⅰ化合物5β-氰基-11α,17β-二羟基-3,5'-氧代-4,7-亚甲基-21-羧酸-17α孕甾-γ-内酯，溶于100g四氢呋喃，搅拌降温至-60℃，加入20g五氯化磷，保温反应3小时。TLC检测反应至终点，水析至1L冰水中，缓慢加入10%氢氧化钠，调节至中性，降温至0℃，静置，过滤，滤饼干燥，得5β-氰基-9(11)-烯-17β-羟基-3,5'-氧代-4,7-亚甲基-21-羧酸-17α孕甾-γ-内酯19g，液相纯度95.4%。

实施例2

    取20g 依普利酮中间体式Ⅰ化合物5β-氰基-11α,17β-二羟基-3,5'-氧代-4,7-亚甲基-21-羧酸-17α孕甾-γ-内酯，溶于110g四氢呋喃，搅拌降温至-60℃，加入25g三氯化磷，保温反应4小时。TLC检测反应至终点，水析至1L冰水中，缓慢加入10%氢氧化钠，调节至中性，降温至0℃，静置，过滤，滤饼干燥，得5β-氰基-9(11)-烯-17β-羟基-3,5'-氧代-4,7-亚甲基-21-羧酸-17α孕甾-γ-内酯18.5g，液相纯度94.2%。

实施例3