[发明专利]芳基脲衍生物用于制备治疗肾肿瘤药物的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及芳基脲衍生物用于制备治疗肾肿瘤药物的新用途，属于化合物新用途技术领域。

背景技术

肾肿瘤依据发病年龄和病理解剖学的特点，可分为二大类型：①幼儿的肾肿瘤：多称为肾胚胎瘤，大多发生在3岁以前。据统计，这种肾脏肿瘤占幼儿恶性肿瘤的20％。②成人的肾肿瘤：常见于40岁以上，男性多于女性。发生于肾实质的癌肿称为肾实质癌，发生于肾盂的癌肿称为肾盂癌。

肾癌又称肾细胞癌，肾腺癌，起源于肾小管上皮细胞，可发生于肾实质的任何部位，但以上、下极为多见，少数侵及全肾；左、右肾发病机会均等，双侧病变占1％-2％。

癌细胞类型主要为透明细胞癌、颗粒细胞癌和未分化癌等，其中以透明细胞癌为常见。透明细胞癌体积大，边缘清晰，呈多角形，核小而均匀、染色深；细胞质量多呈透明色。细胞常排列成片状、乳头状或管状。颗粒细胞呈圆形、多边形或不规则形态，暗色；细胞质内充满细小的颗粒，胞质量少；核略深染。约一半肾癌同时有以上2种细胞。还有一种恶性程度更高的肾癌，中肾癌其细胞呈梭形，核较大或大少不一，有较多的核分裂象，呈肉瘤样结构，称为未分化癌。

肾癌的化学治疗中常用的药物有长春花碱、氨甲喋呤、博莱霉素、长春新碱、阿霉素、BCG、甲基乙醛氧孕前酮、羟基脲等。目前临床疗效都不是很理想。

发明内容

本发明涉及式I化合物用于制备抗肿瘤药物的用途，特别是用于制备治疗肾肿瘤的药物的用途。

WO2007076473公开了式I化合物：

并提到了该化合物用作raf激酶抑制剂的用途。式I化合物的中文命名为：

1-(3-(三氟甲基)-4-氯-苯基)-3-(3-(6-(1-甲基-4-吡唑基)-4-嘧啶氧基)-苯基)脲。

本发明人惊奇地发现，式I化合物在治疗肾肿瘤方面有意料不到的优秀的效果。

本发明所用的术语“治疗”指提供给患有肿瘤病的哺乳动物以有效剂量的式I化合物，目的是抑制这些动物体内肿瘤的生长、根除肿瘤或缓解肿瘤。

本发明所用的术语“肾肿瘤”包括了通常所说的肾肿瘤和肾癌。

临床上较常见的肾肿瘤有：肾癌(源自肾实质的)、肾母细胞瘤，乳头状肿瘤(肾盂肾盏发生的)。肾癌：成人恶性肿瘤中肾肿瘤仅占1％左右，肾癌高发年龄50～60岁。男患病率是女患病率的二倍。病状为血尿、肿块、疼痛。成人肾肿瘤中绝大部分为肾癌。肾母细胞瘤：是小儿最常见的腹部肿瘤。在小儿恶性肿瘤中，肾母细胞瘤占20％以上。肾盂肿瘤：发病年龄大多数在40～70岁，平均55岁。男患病率是女患病率的二倍。早期表现：间歇性无痛肉眼血尿，偶因血块堵塞输尿管出现肾绞痛，常无肿物或疼痛。其中以肾细胞癌最为常见，其次为肾盂移行细胞癌和肾母细胞瘤。

肾癌起源于肾小管上皮细胞，近期研究表明，远曲小管和集合管也可能参与肾癌的发生。肾癌可在肾实质的任何部位发生，但在肾上下极多见。其病理类型主要有透明细胞癌、颗粒细胞癌和未分化癌等，以透明细胞癌最常见。透明细胞为圆形或多角型，体积大，边缘清晰，细胞核小且深染，细胞质透明，这是因细胞质中富含糖原和脂质，在切片和染色过程中被溶解而造成的。颗粒细胞癌为圆形、多边形或不规则形态，细胞质中充满细小的颗粒，细胞质较少，恶性程度较高。此两种类型的肿瘤细胞可单独存在，也可同时出现于同一个肿瘤中，可组成混合性肾癌。肾未分化癌细胞呈梭形，核分裂相较多，呈肉瘤样结构，恶性程度更高。

本发明所述的肾癌或肾肿瘤，可以为各种临床上或病理上分类的肾肿瘤，例如：来自肾实质的肿瘤，有肾腺瘤和肾癌(又称肾细胞癌)；来自肾盂上皮的肿瘤，有移行乳头状瘤、移行细胞癌、鳞形细胞癌和腺癌；来自肾胚胎组织的肿瘤，有肾母细胞瘤(即Wilms肿瘤)、胚胎癌和肉瘤；来自间叶组织的肿瘤，有纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤；来自血管的肿瘤有血管瘤、淋巴瘤和错构瘤；来自神经组织的肿瘤有神经母细胞瘤、交感神经母细胞瘤；来自肾包膜的肿瘤，有纤维瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤、混合瘤；囊肿，有孤立性囊肿、多发性囊肿、囊腺瘤、皮样囊肿、囊腺癌；转移性肿瘤等。

本发明人通过大量的药理药效学试验，对具有raf激酶抑制剂作用的芳基脲衍生物进行了大量的筛选。通过药理药效学研究，本发明人惊奇的发现，式I化合物在治疗肾癌方面有意料不到的优秀的效果。式I化合物具有明显的抑制肿瘤生长的作用，特别是抑制肾癌肿瘤生长的作用，式I化合物明显抑制肺转移的发生率，并且，式I化合物具有较低的毒副作用。