[发明专利]一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种如式(V)的头孢替安盐的制备方法，其特征在于包括头孢替安和酸式碳酸盐反应生成所述的头孢替安盐的步骤：

其中M为Na、K等。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的酸式碳酸盐选自KHCO₃、NaHCO₃等常用的酸式碳酸盐；优选所述的酸式碳酸盐与头孢替安的摩尔比为头孢替安∶酸式碳酸盐＝1∶(1～2)。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于头孢替安和酸式碳酸盐进行反应的反应溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂，最优选丙酮和水的混合溶剂，尤其是水∶丙酮体积比为1∶(1～5)、优选1∶(2～3)的混合溶剂。

4.一种如式(III)的头孢替安酯盐酸盐的制备方法，

其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)1-碘化乙基环己基碳酸酯的制备；

(2)如权利要求1-3所述的方法制备得到头孢替安盐；

(3)将步骤(1)制备所得1-碘化乙基环己基碳酸酯和步骤(2)制备所得头孢替安盐发生酯化反应生成头孢替胺酯。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：

(4)步骤(3)的酯化反应结束后，向反应液中加入还原剂水溶液/有机溶剂混合溶剂，萃取后保留有机溶剂层；向该有机溶剂层中加入盐酸水溶液，萃取后收集盐酸层；然后用有机溶剂萃取盐酸层，收集有机层萃取液。

(5)将步骤(4)得到的有机层萃取液加入到结晶溶剂中进行结晶，得到结晶悬浊液；

(6)步骤(5)所得结晶悬浊液经洗涤、过滤、干燥等手段处理后得到头孢替安酯盐酸盐。

6.根据权利要求4-5所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，1-碘化乙基环己基碳酸酯的纯化过程中采用水溶性还原剂；优选所述的还原剂可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合。

7.根据权利要求4-6所述制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，所述有机溶剂可选择乙酸乙酯，丙酮、乙腈、异丙醇，二氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙酸乙酯；所述的还原剂水溶液可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合的水溶液，优选水溶液浓度为0.1～1g/L，更优选0.4～0.7g/L；所述盐酸溶液萃取，选择萃取溶液pH为1～4、优选2～3。

8.根据权利要求4-7所述制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，用有机溶剂萃取盐酸层之前采用碱液将酸性头孢替安酯盐酸溶液洗涤至弱碱性后，将头孢替安酯萃取到有机溶剂中；优选碱液可用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合碱液；优选萃取溶液pH为7～14、优选8～9。

9.根据权利要求4-8所述制备方法，其特征在于所述步骤(5)中，所述的结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；头孢替安酯萃取液与结晶溶剂用量体积比为1∶(1～5)、优选1∶(2～3)；优选头孢替安酯萃取液经渗滤膜除杂、并浓缩后加入到结晶溶剂中搅拌结晶；优选结晶溶液浓缩后静置深度结晶；更优选结晶溶液减压浓缩至总体积的30～80％，优选50～60％；更优选静置深度结晶温度-10～20℃，优选-5～5℃，结晶时间2～30h，优选10～15h。

10.根据权利要求4-9所述制备方法，其特征在于所述步骤(6)中，步骤(5)所得头孢替安酯盐酸盐结晶悬浊液过滤所得滤饼可采用HCl溶解到结晶溶剂中形成的酸性结晶溶剂进行洗涤；优选结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；优选所述的HCl溶解到结晶溶剂中形成HCl/结晶溶剂的混合溶液，其中HCl浓度为10～20％(重量百分比)，优选13～17％。