[发明专利]一种化学制备麻黄碱的工艺

说明书

所属技术领域

本发明是一种药物原料的制造工艺，尤其是一种化学制备麻黄碱的工艺。

背景技术

麻黄碱一般为左旋麻黄碱，它与右旋的伪麻黄碱互为异构体。CN101570492A公开了一种化学合成麻黄素的方法，该工艺以(±)甲胺基苯丙酮的盐酸盐为原料，通过采用适当的还原剂将其还原成(±)麻黄碱和(±)伪麻黄碱的混合物后，分离出其中的(±)麻黄碱，再用手性拆分剂拆分为左旋麻黄碱。CN1706812A公开了(1R，2S)-(-)-麻黄碱或其盐酸盐的制备方法，该工艺以α-甲胺基苯酮衍生物为原料，与金属硼氢化物或金属硼氢化物与路易斯酸组成的混合物反应，生成(1R，2S)-(-)-麻黄碱。

原则上，上述方法都可以生产出麻黄碱，但生产工艺复杂，尤其化学溶剂用量很大，产率低，是工艺过程需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化学制备麻黄碱工艺，本工艺采用(dl)-α-甲基基苯丙酮的盐酸盐为原料，以膨胀溶剂作介质、用双(2-甲氧基乙氧基)二氢铝钠或KBH₄作为还原剂，优化反应的温度、压力、酸度和时间及溶剂品种与数量，工艺过程简单，明显提高产率及纯度，生产过程封闭运行降低了能耗，溶剂循环使用减少了环境污染。

本发明解决其技术问题所采用的方案是：(1)用dl-α-甲胺基苯丙酮盐酸盐为原料，将其溶解在一定体积由10％-20％乙醇和90％-80％CO₂组成的膨胀溶剂中，压力3.0Mpa-6MPa、温度10℃-60℃、调节PH^10-12.(2)定量加入所需要的还原剂双(2-甲氧基乙氧基)二氢铝钠；(3)反应结束后降低压力至3.5Mpa-4Mpa，膨胀溶剂中的dl-麻黄碱及少量的dl-伪麻黄碱与固体物质分离；(4)再次降低压力至2Mpa-3Mpa，膨胀溶剂中CO₂与含有dl-麻黄碱及少量的dl-伪麻黄碱的乙醇溶液分离；(5)将上述溶液真空浓缩，真空度10Kpa-100Kpa、温度50℃-85℃、时间0.5h-2h回收乙醇，dl-麻黄碱及少量的dl-伪麻黄碱析出；(6)用3-8倍的去离子水浸泡洗涤3-5次，将dl-麻黄碱与dl-伪麻黄碱固体分离，溶于去离子水的dl-麻黄碱溶液真空浓缩，真空度10Kpa-100Kpa、温度50℃-100℃、时间1.0h-5.0h得到dl-麻黄碱；(7)将dl-麻黄碱和L-扁桃酸溶解于100L-5000L膨胀溶剂中，膨胀溶剂由10％-20％乙醇和90％-80％CO₂组成，加压2MPa-4MPa、温度10℃-20℃、反应时间1.0h-10h，得到1-麻黄碱扁桃酸盐结晶；(8)将1-麻黄碱扁桃酸盐加10％NaOH溶解，然后1-10倍的乙醚或甲苯3-5次萃取，得1-麻黄碱液体，1-麻黄碱加入1.0％-15％，HCl溶液，则生成1-麻黄碱盐酸盐的结晶。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述：

实施例1：(1)将60kg α-甲胺基苯酮盐酸盐溶于60L-180L 10％-20％乙醇+90％-80％CO₂膨胀溶剂，压力4Mpa-6Mpa调解PH^11-12，加入还原剂0.2kg-5kg双(2-甲氧基乙氧基)二氢铝钠，控制温度10℃-30℃，反应周期20min-180min；(2)反应结束后将压力降低至2.5Mpa-3.8Mpa、常温，还原的dl-麻黄碱及dl-伪麻黄碱膨胀溶剂与固体物分离；(3)压力降低至2.0Mpa-2.4Mpa、常温，dl-麻黄碱及dl-伪麻黄碱与膨胀溶剂分离；(4)用5kg-50kg三氯甲烷与45kg-450kgCO₂混合，加压3MPa-7MPa、温度1℃-20℃条件下，萃取dl-麻黄碱及dl-伪麻黄碱的混合物，dl-麻黄碱被萃取到萃取液中，与dl-伪麻黄碱分离；(5)将含有dl-麻黄碱萃取液中加入1kg-10kg扁桃酸、搅拌5min-30min，降低压力至常压，保持1.0h-5.0h，生成晶体，即得l-麻黄碱扁桃酸盐；(6)将1-麻黄碱扁桃酸盐溶于1.0kg-20kg的0.1％-20％NaOH溶液中，用5kg-30kg乙醚或甲苯分2-5次萃取，合并萃取液，在50℃-120℃条件下蒸去乙醚或甲苯，得无色液体为1-麻黄碱。

实施例2：(1)10kg α-甲胺基苯丙酮盐酸盐溶于50L-100L由20％甲醇+80％CO₂组成的膨胀溶剂中，调整压力3Mpa-4Mpa、温度10℃-25℃、加入还原剂1.0kg-3.0kgKBH₄，反应0.5h-4.0h；(2)降低压力2.5Mpa-2.8Mpa，调PH₁₂，含有dl-麻黄碱及dl-伪麻黄碱的膨胀溶剂与固体物分离；(3)降低压力2.0Mpa-2.2Mpa膨胀中气体CO₂与溶有dl-麻黄碱及dl-伪麻黄碱的甲醇溶液分离，真空浓缩回收甲醇，真空度10Kpa-100Kpa，温度40℃-70℃，时间0.5h-2.0h，得到dl-麻黄碱及dl-伪麻黄碱的固体物；(4)将上述固体物加热至50℃-60℃，dl-麻黄碱熔解成液体并与dl-伪麻黄碱分离；(5)分离得到的dl-麻黄碱加入2.0kg-2.3kgl-扁桃酸溶解于6L-20L由20％甲醇+80％CO₂组成的膨胀溶剂中，压力3Mpa-4Mpa、常温条件下反应0.1h-5.0h，得l-麻黄碱扁桃酸盐。(6)20L-100L-麻黄碱扁桃酸盐溶于1.0％-15％NaOH溶液，用三氯甲烷分三次萃取，合并萃取液真空浓缩回收三氯甲烷，得l-麻黄碱。