[发明专利]三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对脂酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。

2、背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损乃至死亡。

治疗肿瘤的方法主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并降低了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7％，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3％。

由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K信号通路的重要激酶。

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使P13K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。

mTOR是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORC1(雷帕霉素的作用靶点)和mTORC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。

诺华专利WO2006122806和辉瑞专利WO2010038165中，均报道了PI3K/mTOR双重抑制剂在肿瘤治疗中的有效性。目前，暂无PI3K/mTOR双重抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的PI3K/mTOR双重抑制剂结构类型，以便选择有效性和安全性较好的化合物用于癌症的治疗。

3、发明内容

本发明的目的在于提供一种PI3K和mTOR双重抑制剂。

本发明的技术方案如下：

其中

X为氧原子，硫原子，或NR¹⁵；

A为氮原子，或CR⁷；

B为氮原子，或CR⁸；

R¹为氢原子，或未被取代或任选被1-5个R⁹取代的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基、芳基、杂环基；

R²为氢原子，或未被取代或任选被1-5个R⁹取代的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、杂环基；