[发明专利]一种NOB1基因在脑胶质瘤疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及脑胶质瘤发病机制的研究领域，具体涉及一种NOB1基因在脑胶质瘤疾病中的应用。

背景技术

胶质瘤是来源于中枢神经系统支持细胞的具有高侵袭性和致死性的实体肿瘤，可分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少肢星形细胞瘤。星形细胞瘤占胶质瘤的80～85％，根据病理可分为I级至IV级。IV级胶质瘤又称胶质母细胞瘤，是胶质瘤中最常见的病理类型，预后很差。虽然在胶质瘤治疗方面研究者做了大量的工作，但是部分胶质母细胞瘤的患者生存期仍然低于15个月。虽然在胶质瘤的病因和预后方面有大量的研究，但是在胶质瘤的基因水平的研究仍然处于起步阶段。

在真核细胞中，蛋白酶体26S是一种蛋白水解复合物，可以将多泛素化的蛋白降解为小的多肽。蛋白酶体26S由两个亚复合体组成：起催化作用的20S蛋白酶体和起调节作用的19S颗粒。19S调节颗粒又由分别起底和盖作用的两个亚复合体组成。底由6个有蛋白酶体活性的ATP酶(Rpt1-Rpt6)和2个非ATP酶的亚基(Rpn1和Rpn2)组成。盖则由Rpn3，5，6，7，8，9，10，11，12组成。以Rpn12为诱饵进行的双杂合测试，第一次将酵母菌的Nob1蛋白(Nob1p)分离出来。越来越多的证据表明在酵母菌中，Nob1p在蛋白酶体形成和RNA代谢中起重要作用。Nob1p通过起分子伴侣的作用将20S蛋白酶体催化亚复合物和19S调节颗粒结合在一起，从而形成26S蛋白媒体，同时降解Ump1p。Nob1p的基因缺失严重抑制20S pre-rRNA向成熟的18S rRNA转化，提示Nob1p参与rRNA的加工。另外，Nob1蛋白的PIN域可以结合18S rRNA的单链切割位点D。

26S蛋白酶体通过泛素-蛋白酶体途径催化蛋白质的降解，从而从多方面调节真核生物细胞周期，包括通过检查点和细胞外环境调控细胞周期不同期间间的进程。已有的数据表明多种参与催化20S蛋白酶体、19S调节子组成26S蛋白酶体的酶在细胞周期和细胞生存期中扮演重要角色。Thaker等人应用干扰RNA筛选到55个对于人类胶质母细胞瘤的存活具有重要作用的基因，其中22％(12/55)的基因组成20S和26S蛋白酶体亚基。它们参与到细胞的多种过程中，包括蛋白质泛素化，嘌呤和嘧啶的代谢，核苷的切除修复，以及NF-kappaB信号通路。虽然以上各种调控通路的异常在恶性细胞中都已观察到，但蛋白酶体功能缺陷与人类胶质瘤相关方面还缺乏研究。

人类NOB1的同源基因已于数年前克隆出来。人NOB1基因编码一个50KDa大小的蛋白，包含一个PIN域(PilT amino terminus)和zinc ribbon域，主要在肝脏、肺和脾脏表达。但是NOB1基因的具体功能还不清楚，到目前为止国际上无文献报道有关NOB1基因在脑胶质瘤疾病中应用的内容。

发明内容

本发明所要解决的技术问题之一是提供一种NOB1基因在脑胶质瘤疾病中的应用，不论在体内还是体外，NOB1对脑胶质瘤的发生都是必须的，并且根据NOB1基因在脑胶质瘤组织中的表达结果，为今后胶质瘤的生物靶向治疗提供强有力手段。

本发明涉及一种NOB1基因在脑胶质瘤疾病中的应用。

所述的NOB1基因调控人神经胶质瘤细胞周期，降低NOB1水平导致细胞周期的G1期停滞。

所述的NOB1基因调控人神经胶质瘤细胞的增殖，抑制NOB1使胶质瘤细胞生长迟滞。

所述的NOB1基因对人神经胶质瘤细胞体外和体内的肿瘤形成有关，NOB1的减少阻抑人神经胶质瘤细胞肿瘤的发生。

相对于低级别胶质瘤和正常脑组织，所述的NOB1在高级别胶质瘤组织中表达水平明显增高。

所述的高级别和低级别胶质瘤组织中NOB1表达水平具有显著性差异，即P＝0.049。

与正常脑组织相比，所述的NOB1基因在高级别的胶质瘤中的平均表达增加至近4倍水平，即P＝0.017，而在低级别胶质瘤中仅增加1.5倍，即P＝0.032。

表达低水平NOB1即P＝0.028的患者生存期超过24个月，表达较高水平NOB1即P＜0.01的患者存期短于24个月。

所述的表达较高水平NOB1的胶质瘤患者预后较差。