[发明专利]一种渗透泵型控释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种渗透泵型控释片及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术，已成为目前国内外研究开发的热点。其中，渗透泵型控释片是口服渗透泵型控释制剂中最常见的剂型。

按照结构特点，可以将口服渗透泵制剂分为两类：单室渗透泵和多室渗透泵。单室渗透泵一般用于易溶性药物，是由片芯和包衣膜两部分组成，片芯是由药物和具有高渗透性物质组成，包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的刚性半透膜，半透膜上通常用激光或其他机械力打一个或多个释药小孔作为药物的输出通道。使用时片芯中的高渗性物质溶解后产生高渗透压，与半透膜外形成静压差，从而使水份进入速度与药物的混悬液或溶液释放速度相等。单室渗透泵控释片主要适用于水溶性好的药物，对水溶性不好的药物效果不好，尤其是不适用于难溶性药物。另外，单室渗透泵由于结构所限，释药末期会由于渗透压下降导致释放速度不再恒定，而是与普通缓释制剂一样，释放速度不断下降，甚至可能产生残留。由于单室渗透泵存在上述问题，随后多室渗透泵被开发出来。

多室渗透泵至少由两层组成：含药层和助推层，分别构成药室和动力室，最广泛使用的是双室型渗透泵。含药层是由药物和渗透促进剂及助悬剂组成，助推层是由一种或几种可溶胀的高分子材料及渗透促进剂组成。使用时，水分由半透膜进入到片芯，使得含药层吸水软化，而助推层的高分子材料吸水膨胀，对药室产生挤压，使药物由释药小孔释放。保持渗透压恒定，即能保持水份进入片芯的速度恒定，进而使高分子材料吸水膨胀的速率恒定，维持持久恒定的渗透压，达到释药速率恒定。此外无论药物以溶剂或混悬液形式存在，均可被膨胀的助推层挤压出半透膜，不像单室渗透泵控释片在递送难溶性药物时，会出现渗透促进剂与药物分离，使药物残留在片芯的现象。所以多室渗透泵适用于各种类型的药物，与单室渗透泵控释片相比，其在难溶性药物递送方面有着更加明显的优势。目前成功上市的渗透泵制剂大多为双室渗透泵片。成功案例包括德国拜耳公司开发的硝苯地平双室型渗透泵片以及美国Alza公司在此渗透泵系统基础上设计开发的盐酸维拉帕米控释片。双室渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂最为成熟、最适宜工业化生产的方法。双室以上，例如三室型渗透泵控释片，由于制备工艺非常繁琐，而性能上并没有较双室渗透泵有明显优势，因此应用较少。国外上市的渗透泵控释片重要产品见如下表一。

表一 国外上市渗透泵控释片重要产品

半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。它必须具备的条件有足够的湿润强度(Wet strength)；选择性的水可渗透，但溶质无法穿透；具生物相容性(Biocompatible)。理想的半透膜应该具有如下特征：

1、具备选择透过性：既能有效使水进入片芯内部，又能有效阻止片芯内部的渗透活性物质及药物由半透膜扩散释放。

2、强度高、刚性大：具有一定强度，防止由于内部的静压差或片芯膨胀使膜破裂，使释放行为突然改变。如果半透膜具备拉伸度就会在一定程度上抵消助推层膨胀产生的挤出力，使药物不能释放或释放变慢。

3、不老化：半透膜不会在放置过程中老化(半透膜中的各组分结合越来越紧密)，使通透性随之改变，使样品的放置稳定性差。

4、半透膜必须是透明或半透明，便于激光打孔时识别含药层(药室)和助推层(动力室)。

最普遍使用的是醋酸纤维素(Cellulose acetate，CA)，其它如乙基纤维素(EC)等虽然也有文献提到可用于渗透泵的膜衣，但是纯乙基纤维素对水的渗透性较低，所以效果较差，一直未被应用在渗透泵控释片的生产中(S.Rose and J.F.Nelson，Aust.J.Exp.Biol.Med.Sei.，1995，33，415。)由表一我们也可以看出，目前国外上市的渗透泵型控释片重要产品均采用CA作为半透膜材料。

不同包衣材料的半透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的穿透系数k有关，现在所用的半渗透膜材料多为醋酸纤维素(CA)，通常加入增塑剂来调节其渗透速度。亲水性的增塑剂聚乙二醇(PEG)增加药物的释放速度，而疏水性的增塑剂甘油三乙酸酯则反之。

例如，通过差示扫描量热仪(DSC)对上市的Procardia XL(拜新同，硝苯地平控释片)的半透膜进行测定，同时比对单一醋酸纤维素膜及单一PEG，由熔融吸热峰可以发现拜新同使用的半透膜是由CA+PEG6000组成来控释药物释放，其中PEG起到增塑剂及致孔剂的双重作用。