[发明专利]一种温度敏感的壳聚糖水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的给药凝胶系统及其制备方法。具体而言，本发明公开了一种温度敏感的壳聚糖水凝胶。本发明还涉及壳聚糖水凝胶为载体的一种胰岛素给药缓释系统。本发明凝胶具有温度敏感性高、机械强度好、制备条件温和，可以用于药物载体，生物组织工程等领域，在医疗领域具有很好的应用前景。

背景技术

壳聚糖(chitosan)是天然阳离子多糖，具有良好生物相溶性、可生物降解性、来源丰富等特点已广泛用于药物载体和生物医学领域，而且壳聚糖/β-甘油磷酸钠(GP)水凝胶具有温敏特性，该体系中的甘油磷酸盐也是公认的无毒的生物相容性物质。壳聚糖/GP可以混合成一种良好的注射用支持系统。壳聚糖与GP的混合液在室温与低温状态下为液体状态，在人体的生理温度状态与人体的pH环境下，该混合液就会变成凝胶。近年许多关于壳聚糖/水凝胶支持系统的研究，并大大发展该水凝胶系统在给药系统上的应用[胡巧玲，樊敏，沈家骢.一种壳聚糖水凝胶及其制备方法.(中国专利)申请号：200810059134.5；授权公告号：CN 101215389 B.Cho J H，et al.Biomaterrials.2004，25(26)：5743-5751.Kyung KS，et al.Biomaterrials.2008，29(33)：4420-4428]。

壳聚糖是甲壳素的脱乙酰衍生物，具有良好的生物降解性和生物相容性，同时壳聚糖具有生物黏附性能，可起到控制药物释放的作用，具有独特的性质，因此被广泛地应用于药物载体的研究中[Ever G，Jean C L.In situ-forming hydrogels review of temperature-sensitive systems.Euro J Pharm Bio.2004，58(2)：409-426.Sanjaykm，Shruti C，Sushma T et al.Chitosansodium alginate nanoparticles as submicroscopic reservoirs for ocular delivery：Formulation，optimization and in vitro characterization.Euro J Pharm Bio.2008，66(3)：513-525]。壳聚糖是一种天然的碱性多糖，不溶于水，但壳聚糖含有游离氨基，在酸性条件下能结合氢离子，从而使壳聚糖成为带正电荷的电解质。β-GP是一种弱碱，在壳聚糖的酸溶液中加入适量的β-GP不会立刻中和壳聚糖的质子而使壳聚糖沉淀下来，可使壳聚糖溶液的pH值升至生理范围即pH7.0-7.4。在低温条件下，壳聚糖与水的作用阻止了壳聚糖链的聚集；温度升高时，甘油与水的结构化作用(该作用能减弱壳聚糖与水的作用)加强，使壳聚糖链脱水，水分子的区域被甘油分子取代，壳聚糖链聚集[E.Ruel-Garie py，G.Leclair，P.Hildgen，A.Gupta.Thermosensitive chitosan-based hydrogel containing liposomes for the delivery of hydrophilic molecules.Con Rel.2002，82(2-3)：373-383.]。由此可以看出，壳聚糖/GP温敏凝胶的形成有两个重要因素，一个是壳聚糖游离氨基的存在，它将使壳聚糖在溶液中带正电荷。第二是β-GP的加入，它赋予凝胶系统稳定在中性环境且具有温敏特性。这个特点，使得壳聚糖温敏凝胶在形成凝胶前可以非常方便加载药物[Back，J.F.，Oakenfull，D.，Smith，M.B.Increased thermal stability of proteins in the presence of sugars and polyols.Biochem.1979，18(23)：5191-5196.]

目前控制血糖最常用最有效的药物就是胰岛素。由于胰岛素分子量大，半衰期短，脂溶性差，不易透过生物膜，而易被胃肠道的酶所降解。长效胰岛素作用有效时间为22-24小时，迄今为止胰岛素的使用途径以注射用药为主。在牙种植体手术中如何缓解糖尿病的不利影响，减轻糖尿病对牙种植体骨整合的病理变化等十分关键。通过可注射壳聚糖凝胶的形式，可以使胰岛素增强长效性与降低副作用，为此本发明选用了壳聚糖/GP温敏型原位凝胶给药系统作为胰岛素的用药缓释系统。利用壳聚糖和β-GP制备水凝胶系统，应用于药物特别是蛋白类药物提高其长效性与降低相应副作用，具有重要的现实意义。