[发明专利]9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1,8-二酮及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及豆腐果苷的衍生物、豆腐果苷衍生物的制备方法及豆腐果苷衍生物的用途。 

背景技术

豆腐果苷即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-allopyranosid)，是陈维新等在Liebigs.Ann.Chem.，1981，(10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Helicia Nilagirica Beed，异名Helicia Erratica Hook)的果实中提取出的有效成分，其结构式如下所示： 

豆腐果苷是一种具有镇静安眠活性的物质，对睡眠障碍、焦虑、抑郁症具有明显的治疗效果，自问世以来受到了人们的重视，不少人对其进行研究，开发出了一系列药物。例如，公开号为CN1535690的专利申请中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691的专利申请中，提供一了种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为CN1586494的专利申请中，公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903的专利申请中，介绍了一种豆腐果苷软胶囊。但是，由于以神经衰弱为主要类型的精神疾病日益增多，因此，开发出更多的豆腐果苷类活性物质有着重要的意义。 

发明内容

本发明的目的是以豆腐果苷为先导化合物，合成豆腐果苷衍生物，以便开发出新的具有更好药理活性的镇静安眠类药物。 

本发明所述豆腐果苷衍生物为9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1，8-二酮，其结构式如下 

所述结构式中，R₁为甲基或乙基或正丙基或苯基或对甲基苯基，R₂为氢或甲基。 

本发明通过实验证明(见实施例14)，N-乙基-9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1，8-二酮与豆腐果苷相比，镇静安眠活性更强，可以作为镇静安眠药物的药用活性成分开发出药效更好的新药。 

本发明所述9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1，8-二酮的制备方法是利用豆腐果苷与伯胺在乙醇溶液中反应生成希夫碱，然后生成的希夫碱与加入的1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮发生反应，经过加成失去伯胺，生成α，β-不饱和酮。脱下来的伯胺与另一分子1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮反应生成烯胺，烯胺对α，β-不饱和酮进行Michael加成，经互变异构，环化、脱水生成9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1，8-二酮。其反应式如下： 

上述反应中 

1：豆腐果苷 

2a：甲胺 

3a：4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛缩甲胺 

4a：1，3-环己二酮 

5a：N-甲基-9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1，8-二酮 

2b：乙胺 

3b：4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛缩乙胺 

4b：1，3环己二酮 

5b：N-乙基-9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1，8-二酮 

2c：正丙胺 

3c：4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛缩正丙胺 

4c：1，3-环己二酮 

5c：N-正丙基-9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1，8-二酮 

2d：对甲基苯胺 

3d：4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛缩对甲苯胺 

4d：1，3-环己二酮 

5d：N-对甲苯基-9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1，8-二酮 

2e：苯胺 

3e：4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛缩苯胺 

4e：1，3＝环己二酮 

5e：N-苯基-9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1，8-二酮 

2f：甲胺 

3f：4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛缩甲胺 

4f：5，5-二甲基-1，3-环己二酮 

5f：3，3，6，6-四甲基-N-甲基-9-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-十氢吖啶-1，8-二酮 

2g：乙胺 

3g：4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛缩乙胺 

4g：5，5-二甲基-1，3-环己二酮