[发明专利]疫苗

说明书

发明领域

本发明涉及佐剂化的烟碱免疫缀合物和它们在治疗或预防烟碱成瘾中的用途。本发明还涉及制备该佐剂化的免疫缀合物的方法。

发明背景

烟碱((S)-(-)-1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷)是来源于烟叶的生物碱。烟碱分子由芳香族的六元环(吡啶)和脂肪族的五元环(吡咯烷)通过单键连接而成。吡咯环是N-甲基化的并通过它的碳-2连接到吡啶的碳-3上。碳-2是手性的，且实际上环绕连接两个环的单键自由转动。碳-2的绝对构型是S，因此烟碱的天然对映体是(S)-(-)-烟碱。

烟碱以很多不同的方式被广泛使用，如香烟、雪茄、烟斗丝和嚼烟，并有高度的成瘾性。由于使用烟草明显地有害健康，尤其是吸烟，使用者经常尝试戒掉。但是，在那些尝试戒掉的人中很低的成功率表明对于烟碱成瘾迫切需要附加的治疗。

烟碱缀合疫苗诱导抗烟碱抗体，所述抗体暴露在吸烟后与血液中的烟碱结合。烟碱本身是一个小分子，其能轻易地穿过血脑屏障，但结合抗体的烟碱不能进入脑部。该作用机制已经在大鼠和小鼠动物模型中得到大量地验证，并且这与IgG剂量依赖性活性衰减相关。因此，在血流中螯合的烟碱不能介导其对CNS的成瘾作用。

发明概述

本发明提供一种免疫原性组合物，包含：

a)烟碱免疫缀合物；和

b)水包油乳剂佐剂，其包含可代谢的油和乳化剂。

免疫原性组合物可以用于在个体中诱导特异性抗烟碱免疫反应，因此可以用于治疗或预防烟碱成瘾。

本发明进一步提供：

-用作药物的本发明的免疫原性组合物；

-用于预防或治疗烟碱成瘾的本发明的免疫原性组合物；

-本发明的免疫原性组合物在制备预防或治疗烟碱成瘾的药物中的用途；

-一种提高在个体中抗烟碱的特异性抗体反应的方法，该方法包括向所述个体给予有效量的本发明的免疫原性组合物；

-一种预防或治疗烟碱成瘾的方法，该方法包括向所需个体给予有效量的本发明的免疫原性组合物；和

-一种制备如前述任一项要求中所述的组合物的方法，该方法包括将水包油乳剂佐剂与烟碱免疫缀合物合并。

附图简述

图1显示用佐剂化的缀合疫苗(用明矾、AS04或AS03佐剂化的NicA6-CRM和NicA4-CRM)免疫的C57B1/6小鼠(n＝13每治疗组)的血清中烟碱结合IgG的平均数量。

图2显示用佐剂化的缀合疫苗(用明矾、AS04或AS03佐剂化的NicA6-CRM和NicA4-CRM)免疫的BALB/c小鼠(n＝13每治疗组)的血清中烟碱结合IgG的平均数量。

图3和4显示用Nic4-CRM+AS03免疫的小鼠中产生的抗体与可替宁低(cotinine)的弱交叉反应(结合烟碱要好得多)。烟碱的结果用■表示，可替宁的结果用△表示。

发明详述

本发明提供一种免疫原性组合物，其可以用于预防或治疗烟碱成瘾。本发明中所用的术语“免疫原性组合物”是指一种组合物，其包含在个体，如人中，能够刺激免疫反应的免疫原性组分。相应地，本发明的一个实施方案提供一种包含烟碱免疫缀合物和水包油乳剂佐剂的免疫原性组合物，其中水包油乳剂佐剂包含可代谢的油和乳化剂。在本发明的另一个实施方案中，本发明的免疫原性组合物是疫苗，即，免疫原性组合物可以给予个体以提高抗烟碱的免疫反应，其能够预防或治疗个体的烟碱成瘾。相应地，本文所用的术语“疫苗”是指治疗性疫苗(用于疾病的治疗)和预防性疫苗(用于疾病的预防)。

烟碱免疫缀合物

本发明所用的烟碱免疫缀合物由烟碱半抗原和载体部分组成，其可以通过连接分子连接。烟碱半抗原具有与载体部分附着时引发特异性抗烟碱抗体反应 的能力，因此是免疫缀合物的特异性决定部分。烟碱半抗原典型地模拟天然烟碱分子的结构，尽管它不需要直接衍生自烟碱或者由烟碱合成。在与载体部分连接时能够引发特异性抗烟碱抗体反应的任何的烟碱半抗原都可以用于本发明。在本发明的上下文下，术语“烟碱半抗原”用于包括特异性决定部分(即烟碱样结构)和，如果存在的话，用于连接它到载体上的连接分子。