[发明专利]精制塞曲司特的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种精制塞曲司特的方法，用于从粗品中提取塞曲司特精品。

背景技术：

塞曲司特即(±)-7-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸，是抗哮喘药物中第一个TXA2受体拮抗剂，由武田公司开发，1995年12月首次以商品名BRONICA在日本获准上市，上市剂型为片剂(40mg、80mg)和颗粒剂(10％/g)。其制剂的稳定性及产品的含量受塞曲司特粗品精制方法的影响特别大。目前，塞曲司特的精制方法如EP 232089，AU 8545615，ES 8704870，EP 0171251，US5180742，WO 8600887，JP61044840，WO 8604058，CN 85105976，JP 86044840中报道的，将粗品用硅胶柱进行色层分离，用异丙醚洗涤，再结晶得产品。该方法由于操作复杂、后期处理繁琐等原因，在大生产中受到较大限制。

发明内容：

本发明的目的是提供一种精制塞曲司特的方法，解决原有精制方法操作复杂、周期长、后期处理繁琐、质量不易控制、产品稳定性差的技术问题。

本发明的目的是以如下方式实现的：将粗品塞曲司特按1克∶5-20毫升加入在一次有机溶剂中，以1.2-2.0∶1摩尔比与弱碱性溶液于0-35℃下反应0.5-2小时，控制最终pH8.5-11.5，得到塞曲司特的盐溶液，经活性碳过滤后，再按1克∶1-5毫升加入在二次有机溶剂中，然后在0-35℃下搅拌，慢慢滴入盐酸溶液，析出结晶，控制反应液最终pH为3.5-7.5，过滤，水洗结晶，40-50℃真空干燥，得塞曲司特亮黄色结晶。

所述的弱碱是碳酸氢盐或碳酸盐或乙酸盐。

所述的一次有机溶剂为C2-C6的酯。

所述的二次有机溶剂为C1-C10的烷基醇或C3-C10的烷基酮。

所述的酸溶液为盐酸。

塞曲司特的盐溶液加入二次有机溶剂后搅拌时的最佳温度为15-25℃。

本发明操作简便、周期短、质量易控、产品稳定性好。

具体实施方式：

实施例1

在1000mL四口烧瓶中加入含量为95.3％的粗品塞曲司特5.4g、醋酸乙酯500mL、5％碳酸氢钠水溶液230mL，于0-35℃下搅拌至溶清，控制最终pH8.0-11.5，搅拌0.5小时，分相，有机相加入活性碳4g，搅拌0.5小时，抽滤。滤液转入500mL四口烧瓶，加入50mL异丙醇，控制温度20±3℃，滴加5N-HCl溶液，控制最终pH＝4.0，养晶，抽滤，纯化水洗涤，至检验无氯离子为止。40-50℃真空干燥，得亮黄色塞曲司特结晶32.3g，含量99.2％。

实施例2

在100L搪瓷罐中加入含量为96.4％的粗品塞曲司特2.8Kg、醋酸乙酯42L、5％碳酸氢钠水溶液18L，于0-35℃下搅拌至溶清，控制最终pH 8.0-11.5，搅拌0.5小时，分相，有机相加入活性碳0.3Kg，搅拌0.5小时，抽滤。滤液转入100L结晶罐中，加入5L乙醇，控制温度20±3℃，滴加5N-HCl溶液，控制最终pH＝4.5，养晶，抽滤，纯化水洗涤，至检验无氯离子为止。40-50℃真空干燥，得亮黄色塞曲司特结晶2.58Kg，含量99.4％。

实施例3

在1000L搪瓷罐中加入含量为97.8％的粗品塞曲司特62.3Kg、醋酸乙酯910L、5％碳酸氢钠水溶液270L，于0-35℃下搅拌至溶清，控制最终pH 8.0-11.5，搅拌0.5小时，分相，有机相加入活性碳6.5Kg，搅拌0.5小时，抽滤。滤液转入1000L结晶罐中，加入180L丙酮，控制温度20±3℃，滴加5N-HCl溶液，控制最终pH＝3.8，养晶，抽滤，纯化水洗涤，至检验无氯离子为止。40-50℃真空干燥，得亮黄色塞曲司特结晶60.5Kg，含量98.9％。