[发明专利]一种盐酸替罗非班中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种盐酸替罗非班中间体4-(4-吡啶基)-1-丁醇的制备方法。

背景技术

盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride，4)是第一个非肽类血小板IIb/IIIa受体拮抗剂，其结构式如下：

替罗非班对血小板IIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，无抗原性，不良反应少。自上市以来，已广泛用于临床众多领域，特别是在不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防心脏缺血事件的发生发挥着极其重要的作用。

4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3是制备盐酸替罗非班的中间体，其结构式如下：

现有技术中，CN1040534C公开了一种由4-(4-吡啶基)-1-丁醇合成得到盐酸替罗非班的方法，以及由4-甲基吡啶化合物5合成得到化合物3的方法。反应式如下：

该方法是由4-甲基吡啶化合物5与正丁基锂反应制得甲基锂化物，然后与2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃反应得到中间体化合物6，再经氯化氢/乙醇脱去四氢吡喃得到化合物3。该路线采用了正丁基锂，存在很大的危险性，且反应条件苛刻，难以实现工业化。

CN100422147C公开了一种由4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3合成得到盐酸替罗非班的方法，以及由4-乙烯基吡啶化合物7合成得到化合物3的方法。反应式如下：

该制备方法是将4-乙烯基吡啶化合物7和丙二酸二乙酯化合物8进行亲核加成，得到中间体化合物1，然后经水解，酸化得到中间体化合物9，加热脱羧，得到丁酸衍生物10，再用LiAlH4还原得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3。该方法总共需要5步反应，其生产周期长，成本高、收率低。脱羧这一步难于放大生产，因为升温脱羧时没有溶剂又需要搅拌，而反应混合物是固体，造成反应不完全；最后还原羧基时还用到了危险的LiAlH4，容易引起安全事故。上述条件使得盐酸替罗非班难以实现工业化生产。

对于取代丙二酸二酯的脱酯基，有文献报道(O.P.Vig et al，Indian J.Chem.(B)，1980，19，pp950)取代丙二酸二酯可直接脱掉一个酯基而得相应的单酯，如果取代基中有吡嗪环的话，反应也可进行(E.C.Taylor et al，J.Org.Chem.，1977，42，pp1523)，由于吡啶基是一个碱性基团，带有简单的吡啶基的化合物的脱酯反应还未见报道。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种路线短，成本低，收率高，易控制，安全性高的4-(4-吡啶基)-1-丁醇的新的制备方法。

本发明的技术方案是：以中间体化合物1为起始原料，经脱酯、还原这2步反应制备得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3，总收率达到70％以上。

本发明所述的制备方法步骤如下：

a)脱酯：中间体化合物1直接加入一定量无机盐或者有机盐，在水或非质子溶剂中升温脱去一个酯基，得到4-(4-吡啶基)-1-丁酸乙酯化合物2；

b)还原：中间体化合物2在还原剂和低链醇类溶剂存在下，反应得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇化合物3粗品，粗品经减压蒸馏即可高收率地得到化合物3的优级品，HPLC纯度＞99.0％。

反应式如下：

本发明所述的制备方法，在脱酯步骤中，所述无机盐或有机盐为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、乙酸钾、乙酸钠、四甲基乙酸铵中的一种或多种。优选氯化钠、氯化钾。中间体化合物1与无机盐或者有机盐的摩尔比用量为1∶0～4，优选1∶1.5～2。

脱酯反应在含水或不含水的非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰三胺的一种或多种。优选含水或不含水的二甲基亚砜，或者是含水或不含水的N，N-二甲基甲酰胺。

中间体化合物1与溶剂的重量体积配比(g/v)为1∶2～10，优选配比(g/v)为1∶3～6，即每克中间体化合物1中加入非质子溶剂3～6毫升。中间体化合物1与水的摩尔比为1∶0～4，优选1∶1.5～2.5。

脱酯反应在100～200℃下进行，优选脱酯反应在140～180℃下进行。

本发明所述制备方法，在还原步骤中，还原反应溶剂为低链醇类溶剂，可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或多种混合。优选甲醇与叔丁醇的混合溶剂以及优选乙醇与叔丁醇的混合溶剂。