[发明专利]一种载药物纳米粒及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种纳米药物及其制备方法，尤其是涉及一种含二嵌段共聚物的生物可降解纳米粒及其制备方法。

背景技术

紫杉醇是从红豆杉或短叶中提取分离的双萜烯成分，具有重要的广谱抗肿瘤活性，可用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色实体瘤及其它一些实体瘤，特别对治疗转移性卵巢癌、乳腺癌疗效显著，被公认为非常有发展前途的抗癌药物。目前50多个国家已批准销售合成紫杉醇，据美国国家癌症研究所(NCI)预测，在今后10-15年紫杉醇将成为抗癌首选药物之一。

紫杉醇的化学结构具有高脂溶性，可溶解于有机溶剂而不溶于水，其在水中的溶解度小于0.3mg/ml，此种弱水溶性导致口服几乎不吸收，使其难于对人给药。由此原因，研究机构和制药公司努力开发多种能使其可注射的系统。临床应用的主要是紫杉醇注射液，即Bristol Myers Squibb(BMS)设计的一种组合物，它的名称是并获得了专利(例如EP 0584001A，EP 0783885A，EP 0783886A，US 5641803，和US 5670537)。在此组合物中，用克列莫佛(Cremophor EL)使紫杉醇乳化，浓度7mmol/L，用药前用0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释到终浓度为0.35～1.4mmol/L。然而，临床应用中出现了一系列不良反应，主要包括：一、助溶剂会引起严重的过敏反应以及卵巢毒性和神经毒性；二、紫杉醇具有显著的毒副作用，主要为骨髓抑制、神经毒性和关节痛，肌肉痛常用于药后2-3天出现，GPT升高占33％，脱发见于所有病人，发生于治后第12-21天；三、临床应用时活性成分的稀释导致稳定性差，只能维持几个小时，BMS制剂还涉及给药时间长的问题。

基于上述的不良反应要素，美国VivoRx药物公司开发了含有紫杉醇和人血清白蛋白(HSA)的制剂CAPXOLR。VivoRx要求保护用超声波技术和高压匀化技术制备的紫杉醇和HSA的微粒，平均粒径小于200纳米，主要保护专利包括US 5439686、US 5498421、US 5560933，WO 94/18954，US 5916596，US6096331，和WO 99/00113。在这些专利中记载的用于工业化规模制备方法，会造成滤器堵塞并且紫杉醇产率总是低于30％，同时还面临HSA的免疫原性与注射过程中纳米颗粒沉淀降低药物稳定性和药效的问题，使其对病人给药造成一定的影响。

本发明应用FDA批准的生物可降解纳米材料，并且以TPGS作为稳定剂，把药物包在生物可降解的纳米里，克服包封率低、突释和不完全释放的缺点，达到控制药物释放的目的。以淘汰含有Cremophor或采用一动物来源具有病毒污染危险的材料HSA等以往给药方式，发挥纳米技术具有的更加独特和优异的性能。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种载药物聚合物纳米粒，尤其是提供一种包含二嵌段共聚物聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)的纳米粒。

具体来说，本发明的载药物聚合物纳米粒包含药物和二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物为聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)，其中，嵌段聚乳酸(PLA)或聚乙交酯丙交酯(PLGA)的分子量为10,000～60,000(例如10,000～50,000或是15,000～45,000)，嵌段甲氧基聚乙二醇(mPEG)的分子量为2,000～5,000(例如2,000～4,500或2,500～4,000)，PLA或PLGA与mPEG的嵌段比为60∶40～90∶10(例如，65∶35～85∶15，65∶35～80∶20或70∶30～85∶15)；所述药物的重量含量为3～20％(wt)(例如，5～18％或6～15％)；所述载药物聚合物纳米粒的粒径为60～300nm(例如，80～280或90～250)；所述药物基本上均匀分散在所述二嵌段共聚物内部。

在本发明的载药物聚合物纳米粒的一些实施方案中，所述嵌段聚乳酸PLA或聚乙交酯丙交酯PLGA的分子量为10,000～40,000，所述嵌段甲氧基聚乙二醇mPEG的分子量为2,000～5,000，所述PLA或PLGA与mPEG的嵌段比为70∶30～85∶15。

在本发明的载药物聚合物纳米粒的一些实施方案中，所述二嵌段共聚物基本上呈球形。

在本发明的载药物聚合物纳米粒的另一些实施方案中，所述二嵌段共聚物为基本上实心的结构。