[发明专利]一种注射用头孢雷特C型结晶组合物及其制备方法

说明书

技术领域

注射用头孢雷特是一个已知的广泛用于临床的抗生素，本发明属于在其制备领域中发现一种新的结晶形态。而此结晶形态，尚未发现和公开过，当此形态用注射用水溶解后和临床应用疗效一致。

背景技术

头孢雷特(Ceforanide分子式C20H21N7O6S2分子量519.56CAS登记号[60925-61-3])，此药物成分用L-赖氨酸为助溶剂所组成的注射用头孢雷特(Ceforanide forInjection异名Radacef，商品名Precef，化号BL-S786)，实为头孢雷特盐酸盐和L-赖氨酸两种无菌原粉的混粉，它由美国百时美-迈瑞-施贵宝公司(Bristol-Myers-Squibb简称BMS)研究和开发，与1984年在美国上市，时至今日，未见有关头孢雷特盐酸盐和注射用头孢雷特的晶体形态的相关报道。本专利是在已受理的申请专利号200910223572.5的延伸专利。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种在申请号为200910223572.5专利中头孢雷特盐酸盐制备得到的头孢雷特盐酸盐A型结晶，而本专利申请时对此A型结晶进行保护。同时保护的还有L-赖氨酸的B型结晶和注射用头孢雷特的C型结晶。另对L-赖氨酸B型结晶的制备方法，即用水-有机溶剂结晶方法给予保护。

所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物，其特征在于：由头孢雷特盐酸盐A型结晶和L-赖氨酸B型结晶组成，其中L-赖氨酸B型结晶为助溶剂。

其中所述的头孢雷特盐酸盐A型结晶和L-赖氨酸B型结晶混合摩尔比为0.95～1.15。

其中所述的结晶形态是指采用Cu-Ka辐射，以度2Q表述的X-射线粉末衍射光谱图；

头孢雷特盐酸盐A型结晶在4.3±0.1和/或8.7±0.1和/或11.6±0.1和/或13.1±0.1和/或15.2±0.1和/或15.9±0.1和/或18.5±0.1和/或19.7±0.1和/或21.4±0.1和/或22.0±0.1和/或23.4±0.1和/或24.1±0.1和/或25.2±0.1和/或25.6±0.1和/或26.9±0.1有结晶形态的衍射光谱峰；

L-赖氨酸B型结晶在：5.1±0.1和/或10.1±0.1和/或15.2±0.1和/或18.6±0.1和/或19.6±0.1和/或20.5±0.1和/或21.0±0.1和/或23.6±0.1和/或25.6±0.1和/或30.8±0.1有结晶形态的衍射光谱峰；

注射用头孢雷特C型结晶在：4.3±0.1和/或5.0±0.1和/或8.7±0.1和/或10.1±0.1和/或11.6±0.1和/或13.1±0.1和/或15.2±0.1和/或15.9±0.1和/或18.5±0.1和/或19.7±0.1和/或20.3±0.1和/或21.4±0.1和/或22.0±0.1和/或23.4±0.1和/或24.1±0.1和/或25.2±0.1和/或25.6±0.1和/或30.8±0.1有结晶形态的衍射光谱峰。

其中所述的头孢雷特盐酸盐A型结晶在热分析DTA中熔点(m，p)在223.8℃～235.7℃。

其中所述的注射用头孢雷特C型结晶，用于细菌所引起的感染疾病的治疗。

一种如权利要求1所述的注射用头孢雷特C型结晶组合物的制备方法，其特征在于：将头孢雷特N，N-二甲基苄胺盐溶于水中，溶解不完全，加适量无机碱(NaHCO₃或Na₂CO₃)，调节PH至完全溶解；此时PH＝8.5±0.2，经活性炭脱色，溶液经无菌过滤，于洁净区内，用稀盐酸调PH，结晶，结晶经陈化，冷却，最终PH调整在2.5±0.2，然后静置2小时，过滤，干燥，得头孢雷特盐酸盐A型结晶；

将L-赖氨酸制成浓度为20％～50％的水溶液，用活性炭脱色，无菌过滤，于洁净区内，用异丙醇结晶，晶体陈化，冷却，过滤，真空干燥，将水份控制在1％以下时，得到L-赖氨酸B型结晶；

将上述所得到的无菌头孢雷特盐酸盐A型结晶和L-赖氨酸B型结晶分别粉碎，过200目筛网再按0.95～1.15摩尔比混合，即得注射用头孢雷特的C型结晶态。

其中L-赖氨酸B型结晶是用L-赖氨酸水溶液经无菌过滤后，在低级醇和低级醚中结晶析出的。

其中低级醇选用正丁醇，异丁醇，特丁醇，异丙醇，异辛醇，石油醚，乙醚，异丙醚。

附图说明

图1是头孢雷特盐酸盐HPLC图

图2是头孢雷特盐酸盐A型结晶X-射线粉末衍射图