[发明专利]顺铂柔性泡囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及顺铂柔性泡囊及其制备，并作为注射液或注射用冻干品，经静脉注射，可浓集于实体瘤等渗漏性强的部位发挥作用，增加疗效，降低毒副作用。

背景技术

靶向给药系统是指采用新技术、新工艺制备而成的、可使药物浓集于作用部位的给药系统。它能将药物最大限度地输送至靶器官或靶细胞，从而减小对非靶器官、非靶细胞的影响，达到降低全身毒副作用，提高疗效的目的。可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂以及双重和多重靶向制剂。被动靶向给药系统是利用不同组织部位、器官自然生理特性的差异，拦截不同粒径范围的载药微粒。若微粒表面被柔性链状亲水聚合物修饰可在血液环境中高度水合，形成表面水化层，既增加了稳定性，又有随时变化的空间构象，难于被血浆中的调理素识别、摄取，可规避机体网状内皮系统(RES，肝脾组织中分布丰富)的清除，而具有隐形作用，在血液中长循环，从而对血管渗漏性强的炎症区、实体瘤等实现更为有效的被动靶向给药。这种靶向给药系统，在抗癌药研究中具有重要的地位。

泡囊是非离子表面活性剂单独或与其它脂质混合，在溶液中以自组装方式形成、结构类似于生物膜的新型给药系统。其结构组成及体内外性质与脂质体相似，但因不含易氧化变质的磷脂，而更加稳定。并且它对亲水性药物、疏水性药物、难溶性药物均可包载，可调整药物的体内分布和释放特性，大大增加药物的生物利用度，降低药物的毒性，提高疗效。近年来，表面被链状亲水聚合物修饰的柔性泡囊新型给药系统已经成为药物的包载与传输的研究热点。

顺铂(CDDP)是一种重金属铂的络合物，为双官能团烷化剂，化学名为：顺式-二氯二氨铂(II)，为黄色粉末状结晶，在水中微溶，不溶于乙醇等一般有机溶剂，溶于二甲基酰胺。它在1845年由M.Peyrone合成，1978年美国FDA批准其用于临床治疗癌症。顺铂的发现带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。其抗癌作用特点有：(1)为高效广谱的抗肿瘤药，可与作用靶点DNA形成CDDP-DNA复合物而发挥作用，属细胞周期非特异性药物。对肿瘤抑制率为61％～98％，尤其对实体瘤和对一般化疗药不甚敏感的肿瘤疗效较为显著；(2)不仅能杀伤肿瘤细胞，抑制细胞修复，还具有较强的放疗增敏作用；(3)与多种抗肿瘤药物有协同作用，其毒性谱也与它们有不同，且无交叉耐药性，因此易与其它抗肿瘤药配伍，既有利于临床的联合用药，还可逆转化疗的毒性。因此，长期以来顺铂在抗癌药中地位显著。

但是，目前临床所用顺铂制剂，如中国药典2010版和欧洲药典2001收载的注射用顺铂，英国药典2000版收载的注射用顺铂和顺铂注射剂，均为对癌组织、癌细胞没有选择性的普通注射剂，药物的生物利用度低，毒副作用大。其存在的问题主要表现为：(1)严重毒副作用：顺铂及其代谢产物主要从肾脏排泄，故肾毒性大。另有胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性等也不可忽视；(2)对某些癌细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等；(3)易产生耐药性；(4)仅微溶于水，性质不稳定，见光分解，其水溶液在室温中放置后会发生水解而失效，并转变为有毒却无抑瘤作用的反铂。

鉴于近年来肺癌发病率、死亡率均高居各类癌症之首，且比例仍在继续升高的问题亟待解决，应力求使给药系统所传递的顺铂在进入体内后可规避RES清除，靶向于癌组织、癌细胞，增加生物利用度，减少全身不良反应，提高疗效。

发明内容

本发明针对现有顺铂制剂用于癌症治疗的不足，提供一种不同于普通制剂的顺铂柔性泡囊及其制备方法，包括胆固醇-亲水聚合物结合物的合成、包载顺铂的柔性泡囊给药系统的制备，并通过体内外试验证实，顺铂柔性泡囊的隐形性、靶向性和抗癌活性。其特点为：具有长循环的特性，可规避RES的清除，并使药物高度浓集于靶标区域，从而显著提高药物的生物利用度，高效低毒治疗癌症。

本发明的目的通过以下技术措施实现：

1、本发明顺铂柔性泡囊中，每ml该泡囊溶液由以下物质组成：顺铂0.5～10mg，胆固醇-亲水聚合物(A)0.2～100mg，胆固醇(B)0.2～90mg，表面活性剂(C)脂肪酸山梨坦(Span)、聚山梨酯(Tween)0.5～60mg，带电荷的附加剂(D)----带负荷的磷酸二鲸蜡酯和磷脂(如磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油)或带正电的十八胺、二甲基双十八烷基溴化铵0～20mg，缓冲溶液----任一种pH3.6～9.5的硼酸盐、磷酸盐或碳酸盐缓冲溶液适量。

其中，A为自制品，其余为市售产品。