[发明专利]前列腺分泌蛋白94/57(Psp94/57)及其同功多肽用于制备消除肿瘤抗药(疗)性的药物及用途

说明书

[技术领域]

本发明涉及人自身分泌蛋白-前列腺分泌蛋白94/57以及具有相同功能的衍生多肽用于制备消除肿瘤抗药(疗)性的药物及用途；该药物与化疗、放疗组合使用，可以更有效的治疗癌症。 

[背景技术]

癌症是威胁人类健康最严重的疾病之一，常规疗法例如化疗、放疗可以非常有效地抑制肿瘤生长，杀死癌细胞，通常是中、晚期癌症患者以及术后患者的首选方法。但是这种较好的疗效仅仅能够维持在治疗的初期阶段，随着治疗的进行，一些没有被杀死，存活下来的癌细胞逐渐产生了抗性，而对原来的治疗方法不再应答，从而使治疗的有效性逐渐丧失，最终导致癌症治疗的失败。而且这种抗性具有交叉性，通常对一种、两种药物产生抗性后，同时也会对其他的药物(未使用过的)产生抗性。所以抗性一旦产生，就很难再找到可以有效杀死癌细胞的药物/方法。据统计90％以上死于癌症的患者都是因为癌细胞产生抗药/疗性，最后导致无药可用所致。所以如果能抑制癌细胞产生抗药(疗)性，或使产生抗药(疗)性的癌细胞丧失掉抗性，那么癌症便不再是人人“谈虎色变”的绝症，便不再是严重威胁人类 健康的不治之症。所以目前对于癌症治疗的研究热点主要集中在两个方向：一个是寻找不同于常规治疗的新方法、新药物。这些新方法、新药物能抑制或延迟抗药(疗)性的产生；另一个方向就是寻找一些药物、方法，可以使癌细胞的抗药(疗)性消失或部分消失，而使常规的疗法能够重新杀死癌细胞，从而达到治愈癌症、或延长患者寿命的目的。 

前列腺分泌蛋白94是一个含有94个氨基酸的小蛋白(其还有一个同基因异构体，含有57个氨基酸)，主要由前列腺分泌，是前列腺分泌最丰富的三大蛋白之一。一些研究表明该蛋白的表达量在前列腺癌症病人中显著降低，从早期病人到中、晚期病人，患者呈递减的趋势，以至于在晚期患者中，该蛋白的表达量完全消失，所以该蛋白是前列腺癌症患者临床诊断的一个潜在的生物标记。同时，一些研究还表明，该蛋白具有抑制前列腺肿瘤细胞生长、杀死癌细胞的功能。该功能在细胞水平及动物模型水平上均得到了证实。另外，据最新的研究结果表明，编码该蛋白的基因，是一个前列腺癌症的敏感基因，在该基因启动子的调控区存在一个单碱基突变，该突变会导致其蛋白表达量下降，从而使携带突变的个体成为前列腺癌证的易感患者。而且相关研究显示，许多前列腺癌症患者都携带该单碱基突变。除了前列腺分泌蛋白94/57本身外，根据该蛋白氨基酸序列合成的短肽，仅包含该蛋白部分序列(例如PCR3145)同样具有肿瘤抑制作用。而且在小规模病人群体的临床试验中，对前列腺癌症患者表现出安全，无毒副作用的效果。但其对癌症患者的治疗作用并不十分理想，主要起稳定病情的作用。较大规模的改进的临床试验正在设计当中。所以该前列腺分泌蛋白以及其相关合成多肽是一种具有极大潜在价值的治疗癌症或相关应用的新药物。 

[发明内容]

本发明通过试验表明：在对化疗、放疗已经产生抗药(疗)性的前列腺癌、卵巢癌细胞系细胞中，前列腺分泌蛋白94/57的表达量显著降低，甚至完全消失(与其相对应的非抗药/放射的细胞比较)。据此推测前列腺分泌蛋白94/57在肿瘤细胞的抗药(疗)性过程中起非常重要的作用。 

本发明通过进一步细胞水平的功能性试验表明：外源性加入前列腺分泌蛋白94或者同功多肽PCK3145，能够使已经产生抗药性的前列腺癌、卵巢癌细胞，部分丧失其抗药性，使原有的药物又重新对肿瘤细胞起有效的杀灭作用，即前列腺分泌蛋白94或者同功多肽PCK3145与化疗药物联合使用，可以更有效地杀死癌细胞(化疗药物已经不能有效地杀死这些具有抗性的癌细胞)。 

本发明通过更进一步的小鼠肿瘤模型试验表明：人工注射前列腺分泌蛋白94或PCK3145，能够使已经具有抗药性的前列腺癌、卵巢癌肿瘤，部分丧失其抗药性，从而使化学药物对这些具有抗药性的肿瘤重新起有效的抑制作用，即前列腺分泌蛋白94或者同功多肽PCK3145与化疗药物联合使用，可以更有效地抑制肿瘤生长(化疗药物已经不能有效地抑制这些具有抗性的肿瘤)。 

同时本发明通过试验表明，单独以前列腺分泌蛋白94或PCK3145处理已经具有抗药性的癌细胞或肿瘤，其杀死癌细胞、抑制肿瘤生长的作用较微弱，其作用大大小于前列腺分泌蛋白94或PCK3145与化疗药物联合使用的效果，即前列腺分泌蛋白94或PCK3145与化疗药物组合用于治疗具有抗药性的癌症时，其机理在于消除癌细胞的抗药性，使已经产生抗药性的癌细胞从新对化疗药物敏感，但其本身杀灭癌细胞的作用较微弱。