[发明专利]双层结构的苦参碱阴道泡腾片及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于中药提取物的医药制剂领域，具体而言，本发明涉及含苦参碱的阴道泡腾制剂，其具有碱性的内层和酸性的外层，用于治疗妇女阴道感染及由此带来的妇科炎症。另外，本发明还涉及该制剂的制备方法和应用。

背景技术

妇科疾病，如滴虫性、念珠性阴道炎、慢性宫颈炎、老年性阴道炎、盆腔炎等，为妇科常见病，具有反复发作，缠绵难愈的特点。该病常由滴虫、霉菌和细菌感染引起，亦可由混合感染引起。该病的治疗，主要由抗菌药物阴道局部外用为主。由于这类疾病发病广、病程长、易反复发作及近年来致病菌对药物敏感性下降等原因，临床上开发这类新药很有必要。

苦参碱是由中药苦参中提取的主要活性成分，具有杀灭滴虫、抗菌消炎、升高白细胞、调节免疫等药理作用。适宜于治疗阴道炎、宫颈炎等妇科疾病。由苦参碱制成的苦参碱栓收载于国家药品标准中[WS-1001(HD-0049)-2002]，规格50mg，一次1粒，通常每晚用药1次。

我国一些企业也开发了一些苦参碱阴道泡腾片，但是由于种种技术原因而放弃了。例如，宁夏元康公司开发了苦参碱阴道泡腾片，其要么将酸和碱直接混合在一起压片，要么用外层的碱包裹内层颗粒中的酸，而且内层颗粒粘合得不牢固（参见中国专利申请03106239.3）。但是，我们发现，这样的制剂要么酸和碱直接中和，造成制剂很不稳定，要么外层的碱被阴道的酸性环境中和，而且也不能防止内层颗粒中的成分向外层扩散而中和，不但制剂不稳定，而且释放活性成分的效率很低，外层的碱甚至会对人体带来一定的刺激作用，这些制约因素导致该技术至今未得到实际应用推广。

中国专利申请200410013177.1涉及苦参碱和冰片的复方制剂，增多的活性成分将给生产质量管理的难度带来几何级数的增长，大大加重了生产成本，而且该专利没有具体涉及制剂的创新。

北京琥珀光华公司曾经尝试推广一种苦参碱阴道泡腾片，其分别制成含酸的颗粒和含碱的颗粒，然后混合压片（参见中国专利申请200710179170.0）。但是，我们发现，这样的制剂一方面辅剂成分复杂，要求精度达到30目筛，造成生产成本和生产质量管理难度都大大增加；更为重要的是，由于人体阴道不是纯流体环境，其中一部分崩解出的碱性颗粒不会碰到酸性颗粒而直接与阴道接触，甚至会造成局部碱性，而酸性颗粒由于粘合剂的存在甚至会在阴道环境中持续存在较长时间，都会造成对人体的刺激性，而且由于未充分利用本身片剂中酸，释放效率和均匀程度都有所下降，某些时候都无法形成持续的泡沫，甚至都难以达到现有苦参碱栓的疗效，这些制约因素导致该技术至今未得到实际应用推广。

为了克服现有技术的缺陷，本发明人经过了艰苦的努力，通过艰苦的试验摸索了制剂的大量为现有技术所未想到或忽略的各个方面，最终研究得到了双层结构的苦参碱阴道泡腾制剂，酸性外层不使用粘合剂，可以迅速在阴道裂解形成局部酸性并中和内部碱性颗粒，可以做到完全均匀释放，使有效成分到达阴道各部，尤其是一般药物难以到达的阴道皱褶深处而发挥药效，产生的泡沫持续而持久；上述释放均匀持续性加之合适的酸碱配比，几乎没有阴道刺激症状等不良反应；内部碱性颗粒使用粘合剂，加之制剂所选用的辅料均为非引湿性辅料，制剂稳定性佳；辅料种类少，生产工艺相对简单，因此成本更低，有利于降低患者医疗负担。该药物已经被批准进行人体临床实验，而更令人意想不到的是，临床上，该制剂在有效成分的剂量都没有增加的情况下，而且理论上释放均匀度差异不大的情况下（栓剂的释放均匀度也很不错），疗效甚至优于栓剂，在技术上已经完全具备了应用推广的前景。

发明内容

本发明的目的在于提供原料成本相对低廉、生产工艺相对简单、生产质量管理相对不复杂、制剂质量稳定、疗效优异而无阴道刺激症状等不良反应的苦参阴道碱泡腾制剂。另外，本发明还的目的还在于提供该制剂的制备方法和制药应用等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了用于预防和/或治疗妇女阴道感染和/或由此带来的妇科病症的阴道泡腾制剂，其包括成型部分和包裹在成型部分内部的颗粒，所述成型部分包含淀粉、柠檬酸和硬脂酸镁，所述颗粒包含苦参碱、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠。优选其中淀粉是干淀粉。另外，优选其中所述颗粒还包含粘合剂，优选粘合剂是聚维酮，更优选是聚维酮K30（即，PVPK₃₀）。

优选在本发明的第一方面中，所述阴道泡腾制剂仅仅包括成型部分和包裹在成型部分内部的颗粒，而没有其他部分，即，所述阴道泡腾制剂由成型部分和包裹在成型部分内部的颗粒组成。