[发明专利]具有治疗效果的新咪唑并吡啶化合物

说明书

本申请是分案申请，其母案是申请日为2004年6月23日、申请号为200480017578.2、发明名称为“具有治疗效果的新咪唑并吡啶化合物II”的申请。 

技术领域

本发明涉及一种新的化合物及其治疗上可接受的盐，其可抑制受外源性或内源性刺激的胃酸分泌，从而可用于预防或治疗胃肠道炎性疾病。 

进一步的，本发明涉及本发明化合物的在治疗中的用途、制备所述新化合物的方法、含有本发明化合物或其治疗上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，还涉及本发明化合物在制备用于上述治疗用途的药物中的用途。 

背景技术

可用于消化性溃疡治疗的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶是本领域公知化合物，例如，可见于EP-B-0033094和US 4,450,164(舍林公司)；还可见于EP-B-0204285和US 4,725,601(藤泽药品工业株式会社)；还可见于WO99/55706和WO99/55705(阿斯特拉曾尼卡)；还可见于WO03/018582(阿斯特拉曾尼卡)；还可见于由J.J.Kaminski等人在医学化学杂志(Journal of Medical Chemistry)(vol.28，876-892，1985；vol.30，2031-2046，1987；vol.30，2047-2051，1987；vol.32，1686-1700，1989；and vol.34，533-541，1991)上的出版文章。 

胃酸泵(H⁺、K⁺-ATPase)的药理学综述可参见Sachs等人(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35：277-305。 

我们发现，一种可用于消化道溃疡治疗的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶具有很多优点，例如起效快、效价高和/或持续时间久、溶解度高、溶出度高。 

发明详述 

令人惊奇地，我们发现式I化合物是非常有效的胃肠道H⁺，K⁺-ATPase抑制剂，从而可抑制胃酸分泌。 

因此，一方面，本发明涉及式I化合物或其药学可接受的盐。 

根据反应条件，得到的式I最终产物可以是中性或盐的形式。最终产物的游离碱和盐的形式都属于本发明的范围之内。 

在酸加城盐的制备过程中，优选的，所述酸类是治疗上可接受盐中所使用的酸。所述酸类的离子是氢卤酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪族酸、脂环酸、芳香族酸、杂环酸、羧酸或磺酸、诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸，对-羟基苯甲酸(P-hydroxybensoic acid)、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、halogenbensenesul phonic acid，甲苯磺酸(toluenesul phonic acid)或萘磺酸(naphthalene sulphonic acid). 

制备 

本发明还提供了一下制备式I化合物的方法。 

制备式I化合物的方法包括以下步骤： 

a)式II化合物 

其中，R¹表示C₁-C₆-烷氧基或-NH₂， 

在标准条件下，在含水的酸或碱的存在下，(式II化合物)可以水解成相应的式III的羧酸化合物。 

所述酸和碱可选自HCl、H₂SO₄和NaOH。 

b)式III化合物可以与式IV的氨基化合物 

在偶联试剂，诸如氧-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟化硼(TBTU)存在的情况下进行反应，生成相应的酰胺，例如式I化合物。反应可以在标准条件下、在惰性溶剂，诸如二甲基甲酰胺(DMF)、氯代甲烷和乙腈或它们的混合物中进行。 

在本发明的一项具体实施方式中，上述步骤a)中的反应可以按照如下方式进行：在含水醇类诸如含水甲醇或乙醇中含有NaOH的条件下，以回流1-3小时的方式，将式II化合物水解成相应的酸。 

制备本发明化合物的另一项方法包括步骤 

a)式V化合物 

其中的R¹代表C₁-C₆-烷氧基， 

将(式V化合物)与式IV的氨基化合物进行反应