[发明专利]吲哚苯酰胺类衍生物及其药物用途

说明书

技术领域

本发明属生物制药领域，涉及吲哚苯酰胺类衍生物及其药物用途，具体涉及吲哚苯酰胺类衍生物及其在制备5-HT受体抑制剂中的用途，尤其涉及吲哚苯酰胺类衍生物对5-HT_1A受体的亲和力和作用特性及其在制备神经系统疾病药物，特别是与5-HT受体相关的神经系统疾病药物领域的应用。 

背景技术

       精神分裂症（schizophrenia）是临床最常见的一种持续、慢性的重大精神类疾病，其临床表现为阳性症状和阴性症状，前者包括幻觉、妄想、舞蹈症等；后者主要指认知功能缺损、学习记忆障碍、工作记忆障碍等。随着人们工作和生活压力的不断增大，精神问题对整个社会产生了严重的不良影响。研究显示，早期的第一代抗精神分裂症药物以治疗阳性症状为主，对阴性症状的疗效甚差，且锥体外系症状（Extrapyramidal Symptoms，EPS）的发生率高。第二代抗精神分裂症药物以氯氮平为代表，该药对精神分裂症阳性症状有很好的疗效，对认知功能障碍也有一定改善，不会发生明显的EPS和运动障碍，但在临床使用中发现，部分患者会引起严重的粒细胞减少症，有的甚至发生致死性粒细胞缺乏症。因此，开发结构新颖、低毒副作用的第二代非经典抗精神病药非常必要。 

研究表明，精神分裂症的发病原因比较复杂，涉及遗传因素、性格因素、心理因素、环境因素和机体生理因素等，但其发病机制尚不明确。近十年来，非经典安定剂成为治疗严重精神疾病无锥体外系副作用的第二代药物，其复杂多元论作用机制为目前主流观点。其中，部分五羟色胺（5HT_1A）激动剂平衡脑内多巴胺（DA）受体功能的假说得到普遍认可，其代表性药物为阿立哌唑(aripirazole)。该药物存在锥体外系反应，谵妄，休克，肝功能异常等副作用。因而开发新型5HT_1A受体配基对研发高效低毒副作用新型抗精神分裂症药物有重要意义。 

关于计算机辅助药物设计通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用或分析已有药物结构与活性的内在关系，合理设计化合物，其高效的先导化合物发现能力已得到广泛认可。传统的基于受体结构药物设计通常仅依赖于受体的X-ray结构或同源模建模型，但是由于蛋白在生物体内具有柔性，单一的受体模型并不能反映受体与所有配体结合时的真实活性构象。 

发明内容    

本发明的目的是提供吲哚苯酰胺类衍生物及其药物用途，具体涉及吲哚苯酰胺类衍生物及其在制备5-HT受体抑制剂中的用途，尤其涉及吲哚苯酰胺类衍生物对5-HT_1A受体的亲和力和作用特性及其在制备神经系统疾病药物，特别是与5-HT受体相关的神经系统疾病药物领域的应用。

本发明特别涉及所述的5-HT受体抑制剂在制备治疗由多巴胺系统和5-HT系统功能紊乱引起的精神分裂症及帕金森症等神经精神系统疾病药物中的用途。 

本发明以肾上腺素β₂受体晶体结构为模板，构建多巴胺受体和5-HT_1A受体模型；对受体模型的准确性进行验证并进行分子动力学模拟以获得受体的柔性构象；对受体柔性构象进行活性位点探测；叠合探测结果并构建受体动态效团模型；筛选已知化合物数据库并测试其活性，获得本发明的对5HT受体有高活性的吲哚苯酰胺类衍生物小分子化合物。 

本发明所述的化合物具有式I的结构， 

式中

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉为H、含1-4个碳的烷基、羟基、卤素、含1-4个碳的酰基；

X为C、N；

所述的式I的化合物包括其可用药盐及水合物。

本发明经生物活性测试实验，结果显示，所述的化合物对与神经精神系统疾病的病理密切相关的5-HT_1A 受体有抑制作用。所述的神经精神系统疾病包括精神分裂症和帕金森症及抑郁症等。 

本发明所述的式I化合物可作为先导化合物，进行结构改造，制备和合成新的5-HT受体抑制剂。 

本发明所述的式I化合物及其药盐或水合物可用于制备抗精神分裂症或抗帕金森症的药物。