[发明专利]聚苹果酸前药衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚合物药物，特别是载带多种活性基团的多功能聚合物药物，具体涉及聚苹果酸类前药衍生物及应用。

背景技术

目前临床应用的药物主要为低分子化合物，低分子药物，其具有疗效高、使用方便等优点，但同时也存在很大的副作用。如在给药后的短时间内，血液中药物的浓度往往高于治疗所需浓度，有时甚至高于最低中毒浓度，从而导致人体发生中毒、过敏等；有些低分子药物在人体内代谢速度快，半衰期短，易排泄，随着时间的推延，血药浓度会很快降低到最低有效浓度以下从而影响疗效；重复给药后，会增加对人的毒副作用，并且许多药物因为水溶性差而影响人体吸收，而高分子载体是降低小分子药物副作用的有效手段之一。

高分子化合物由于具有较大的相对分子量和丰富的链结构等特点，可把小分子药物引入高分子链，可降解的聚合物作为药物载体可以使得药物释放具有较好的靶向性、药物释放更加平缓，特别是可以使一些不稳定、半衰期短的药物在人体内达到可控制释放的效果。因此将可降解聚合物应用于药物释放体系中作为药物载体得到了较深入的研究。具有生物相容性和生物可降解性的高分子材料作为小分子药物的载体可在病灶部位选择性地释放药物，能极大地提高药物的生物利用率，有效地降低药物的毒副作用和用药剂量，并且将某些聚合物前药引入靶向分子，实现主动寻靶的效果。利用生物可降解高分子作为载体，一般有两种方法：化学结合小分子药物和物理包埋小分子药物。将不同种类的药物封入高分子小球或微粒中，以聚合体为基础的抗肿瘤药物会在较长时间内直接进入病灶部位释放药物，使药物的毒副作用降低到最小。目前制备聚合物前药中应用较多的有：聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA），聚谷氨酸等。聚乳酸、聚乙醇酸不溶于水，交联的药物分子在体内释放较慢，影响药效；聚谷氨酸等吸水性又太强，容易崩解，对于其药效也有影响。

聚苹果酸是一种特殊的脂肪族聚酯，具有良好的水溶性、可生物降解性、生物相容性和生物可吸收性；另外聚苹果酸还具有两个显著的优点：(1)易代谢性。由于L-苹果酸是生物体内克雷伯氏三羧酸循环(KerbsTCA)的中间体，β-聚苹果酸容易在生物体内通过正常的三羧酸循环代谢途径除去；(2)易修饰性。聚苹果酸重复单元具有悬挂羧基，易溶于水，而且容易与其它官能团反应而制得聚苹果酸衍生物，或引入靶向分子或小分子药物，从而制得许多具有特殊功能的产物。通过共聚或悬挂羧基的修饰来调节聚苹果酸及其衍生物大分子链的结构和组成，从而实现可控释放。迄今为止，以Vert、Cammas和Kajiyaina等为代表的国外学者已对聚苹果酸的合成、性能和应用做了较深入的研究；用其做载体制备的脑靶向聚合物前药，不但具有良好的生物相容性及降解性，且改善了药物性质。在国内目前对聚苹果酸的研究主要集中在其合成方法的改进和优化，复旦大学印春华等（中国专利申请号200710040494.6）发明了一种两亲性的O-长链烷基-N-聚苹果酸壳聚糖接枝共聚物，其它未见用其做药物、抗体、配体、增敏剂等聚苹果酸类相关前药及其衍生物的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一类聚苹果酸前药衍生物，该类前药衍生物不但能调节原有药物的两亲性，增强其生物相容性，而且制备的前药在人体环境下，可断键释放药物，达到缓释的目的。改性后的两亲性衍生物，通过调节亲水部分和疏水部分比例，可制备成纳米给药体系（如胶束、纳米乳），继而也可采用物理包封方式将其他难溶性药物(尤其抗肿瘤药物)、增敏剂载入纳米药物体系。

本发明实现过程如下：

结构通式（I）所示的聚苹果酸前药衍生物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自带有或修饰后带有活性氨基（-NH₂）、羟基（-OH）、巯基（-SH）、-S-S-或腙键（-NH-N=CH-），并利用上述活性基团的反应性能够与聚苹果酸中的羧基进行反应的药物、抗体、配体、增敏剂、穿膜肽、RGD肽、生物大分子药物或聚乙二醇（PEG）。聚苹果酸的分子量为1500~200,000；聚苹果酸和R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆取代基的单元摩尔比为0.1~99。