[发明专利]一种氯吡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗凝血药氯吡格雷或其有药用活性的盐的固体制剂及其制备方法。

技术背景

氯吡格雷是一种新颖的噻吩并吡啶类抗血小板药物，化学结构类似于噻氯匹定，仅在侧链上多一个羧甲基。氯吡格雷经过体内代谢，其活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受体结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进cAMP依赖的、PGE1刺激的舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纤维蛋白原受体(GPIIb/IIIa)活化进而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷可降低血小板选择蛋白(P-selectin，CD62，一种血小板脱颗粒的标志物)的表达，抑制血小板的活化。临床用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。

近年来，我国人群动脉粥样硬化导致的血管性疾病的患病率、发病率以及其危险因素水平呈不断上升的趋势。随着我国人口老龄化趋势的加快，老年血管性疾病日益突出，并成为致残致死的首位原因。中国每年死于血管性疾病的人数达到100多万人，存活的患者中40％以上重残，需长期住院或家庭照顾，给社会带来了巨大的经济负担。

临床常用剂量的氯吡格雷(≥75mg，qd，≥4d)可选择性地、不可逆地抑制ADP诱导的血小板聚集，此作用在首次给药后2h内即可观测到，重复给药3～7d后达到稳态，此时血小板聚集抑制率平均可达40％～60％。停药后，一般于5～8d内血小板聚集性(和出血时间)逐渐恢复至基线水平。

氯吡格雷经胃肠道吸收后在肝脏内迅速代谢，血浆中原形药物浓度极低，其药代动力学资料多以主要循环代谢产物——无活性的SR26334为代表。口服给药后，约50％剂量经胃肠道吸收，食物和抗酸剂并不显著改变其生物利用度。SR26334的血药浓度达峰时间(Tmax)约为1h。健康志愿者口服单剂量氯吡格雷50～150mg后，其血浆SR26334的峰浓度(Cmax)及AUC与剂量(至少此范围内)呈线性相关，连续服药3～8d后，血浆SR26334浓度达稳态。血浆中氯吡格雷及SR26334与血浆蛋白高度可逆性结合(分别为98％和94％)。氯吡格雷在体外无生物活性，需经肝细胞色素P450酶系(可能主要是CYP1A亚家族)转化后产生具有活性的代谢产物，此产物至今仍未明确。无论是单剂量还是连续给药，SR26334的血浆清除半衰期为7～8h，代谢产物分别通过尿液和粪便排除。

发明内容

本发明的一个目的是提供氯吡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂。另一个目的是提供一种简单便捷的制备工艺。

本发明中采用如下技术方案：以氯吡格雷或其药学上可接受的盐为主药，以乳糖、部分预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、二氧化硅、滑石粉为辅料，粉末直接压片。

各组分的重量百分比为：

氯吡格雷或其药学上可接受盐为固体制剂重量的    6.0～40.0％

乳糖的含量为固体制剂重量的                    20％～32％；

部分预胶化淀粉含量为固体制剂重量的            30％～43％；

羟丙甲基纤维素的含量为固体制剂重量的          3％～10％；

二氧化硅的含量为固体制剂含量的                1％～3％；

滑石粉的含量为固体制剂含量的                  2％～6％。

本发明提供了一种氯吡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂制备方法。

上述方法为：

1)将氯吡格雷与二氧化硅混合均匀；

2)将乳糖、部分预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素加入到1)中，混合均匀；

3)将滑石粉加入到2)中，混合均匀后，制成适宜的固体制剂。

本发明通过实验对辅料的精心挑选，采用干法混合工艺达到了相当好的流动性，无论是压片或者装胶囊都能达到产品质量要求，避免使用湿法制粒工艺，从而避免了氯吡格雷或其有药用活性的盐遇水降解的问题。同时因为使用了合适的辅料组合解决了氯吡格雷本身具有的粘性较大的问题，能够保证生产的顺利进行。此外，本发明提供的制备方法，生产周期短、物料损耗小，同时物料在空气中暴露的时间也缩短了，从而更适宜于工业化，并更好的保证了成品的质量。

本发明最优选的配方组成见实施例。

本发明的的组分筛选过程如下：