[发明专利]经嗅区通路递送脑内药物的液态脂质微粒、制备方法及其制剂

说明书

【技术领域】

本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种经鼻嗅区通路实现脑内药物递送的液态脂质微粒、制备方法及其制剂。

【背景技术】

血脑屏障是药物经外周给药入脑治疗中枢性疾病的最主要瓶颈，尤其针对治疗脑部疾病的激素、多肽、蛋白、基因或疫苗药物。目前，主要通过结构或剂型改造以实现药物突破血脑屏障。由于鼻腔和脑组织的特殊联系，多肽或蛋白类药物可经嗅区直接入脑和脑脊液，因此鼻腔给药是药物入脑的便捷途径。

研究发现一些多肽或蛋白类药物单次或连续鼻腔内给药可被直接递送药物入脑，如生长激素神经肽【Yu H，Kim K.Direct nose-to-brain transfer of a growth hormone releasing neuropeptide，hexarelin after intranasal administration to rabbits.Int J Pharm 2009；378(1-2)：73-79】、神经生长因子【Vaka SR，Sammeta SM，Day LB，Murthy SN.Delivery of nerve growth factor to brain via intranasal administration and enhancement of brain uptake.J Pharm Sci 2009；98(10)：3640-3646和Capsoni S，Covaceuszach S，Ugolini G，Spirito F，Vignone D，Stefanini B，et al.Delivery of NGF to the brain：intranasal versus ocular administration in anti-NGF transgenic mice.J Alzheimers Dis 2009；16(2)：371-388】、胰岛素样生长因子-I【刘新峰，管亚东，周国庆，II WHF.胰岛素样生长因子-I经鼻给药可进入中枢神经系统并有效治疗实验性脑梗死.第二军医大学学报2004；37(2)：149-153】、干扰素【Thorne RG，Hanson LR，Ross TM，Tung D，Frey WH，2nd.Delivery of interferon-beta to the monkey nervous system following intranasal administration.Neuroscience.2008；152(3)：785-797】以及某些抗体如抗Aβ抗体【翟蕴新.抗Aβ样淀粉蛋白抗体经鼻腔给药治疗痴呆大鼠的作用分析.中国药科大学2008；硕士学位论文】可以绕过血脑屏障进入脑内，显著增加脑内药物含量。但其单靠药物自身作用，入脑递送效果较差，且药物稳定性很难保证。

传统中医应用一些植物挥发油或精油熏鼻，可以达到芳香开窍和醒脑的治疗效果，但大多数药物无法溶解于植物挥发油或精油中，从而不能保证药物进入脑内。目前经鼻给药制剂有：滴鼻剂、喷雾剂或喷鼻剂、凝胶剂，这些制剂常用作局部治疗，药物递送入脑的生物利用度较低。研究发现，纳米粒对生物体具有明显脑靶向特点【程巧鸳，李范珠.神经毒素纳米粒大鼠鼻腔给药的脑药物动力学研究.中国药科大学学报，2007，38(1)：77-79】，因此近年来利用纳米球、脂质体和纳米粒等进行鼻腔给药的研究越来越多。有人用环糊精纳米粒、PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)微球、壳聚糖纳米粒等提高药物经鼻给药后入脑的生物利用度【VakaSRK，Sammeta SM，Day LB，et al.Delivery of Nerve Growth Factor to brain via intranasal administration and enhancement of brain uptake.J Pharm Sci.2009；98(，10)：36403646和陈新梅，李心沁.壳聚糖载体对药物鼻腔吸收的促进作用.中国临床药理学与治疗学，2008；13(9)：981-984】，但环糊精、PLGA和壳聚糖分子量大，生物相容性因材料来源和处理方法不同存在较大差异，体内降解速度慢，脑内递送存在潜在安全性隐患。