[发明专利]一种比马前列素晶体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种新的比马前列素晶体及其制备方法和用途。

背景技术

PGF2a类似物(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(E，3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基]环戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺(Bimatoprost，比马前列素)已经用于降低对其他降眼压制剂不能耐受或不够敏感的开角型青光眼及高眼压症患者的眼内压。同时在美容方面也具有良好的应用前景。其中US2007282006A1已报道比马前列素具有促进睫毛和头发增长的作用，以及WO2007111806A2报道比马前列素具有减肥的作用。有关该化合物的合成方法，US7166730B2、US7157590B2、WO2005058812等专利已经有详细报道，但是该化合物的晶型研究报道较少，仅在US2009/016359A1公开了一种晶型(称为晶型B，见图1)，其X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：5.4，6.2，10.9，11.3，13.7，16.6，17.5，18.3，18.6，18.9，19.4，19.7，19.9，20.7，20.9，21.6，22.7和28.2。

现有技术晶体形态的比马前列素在低温条件下难溶于乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、甲基异丁基酮等溶剂中，故现有技术的结晶时，均在溶剂的近沸点或沸点温度下溶解，然后冷却析晶。例如US2009/016359A1提供了制备晶型B的方法，主要是通过比马前列素在乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、甲基异丁基酮、甲苯、乙腈、乙醚、正庚烷、甲叔醚等单一溶剂中，或在这些溶剂与醚类(乙醚、甲叔醚和异丙醚)混合溶剂中，在近沸点或沸点温度下溶解，再降温析晶制备得到。然而，这不利于比马前列素的稳定性，温度越高，比马前列素易发生降解，故需要一种在较低的温度溶解后结晶的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种新的比马前列素晶体。

本发明的另一个目的是提供所述新的比马前列素晶体的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述新的比马前列素晶体的用途。

本发明的第四个目的是提供一种含有新的比马前列素晶体的药物组合物。

在本发明的第一方面，提供了一种比马前列素晶型A，其结构如式I所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：3.2±0.2°，19.9±0.2°，20.8±0.2°和22.8±0.2°；

较佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：5.5±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2°和17.6±0.2°。

更佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：6.3±0.2°，8.3±0.2°，9.5±0.2°，10.9±0.2°，12.6±0.2°.13.8±0.2°，18.4±0.2°，19.0±0.2°，21.7±0.2°，23.9±0.2°，26.2±0.2°，27.7±0.2°，28.3±0.2°，30.4±0.2°，32.4±0.2°，35.3±0.2°。

在另一优选例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°反射角有峰：19.9，20.8和22.8；较佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°反射角还有峰：3.2，5.5，11.4，16.7和17.6；更佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°反射角还有峰：6.3，8.3，9.5，10.9，12.6.13.8，18.4，19.0，21.7，23.9，26.2，27.7，28.3，30.4，32.4，35.3。

本发明提供的比马前列素晶型A在差示扫描量热法图(DSC)上66.5-70.5℃有最大峰值；更佳地，所述晶型A有如图3所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。

本发明提供的比马前列素晶型A有如图4所示的红外光谱。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的比马前列素晶型A的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1)将如式I所示的油状物的比马前列素和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液1：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、和异丙醇；

(2)将溶液1和非极性溶剂混合，得到溶液2；和

(3)搅拌溶液2，得到如上所述的本发明提供的比马前列素晶型A；