[发明专利]一种介入支气管内的可降解凝胶微球及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种介入支气管内的可降解凝胶微球及其应用，具体的说为按比例混合均匀的透明质酸-海藻酸钙凝胶微球和载药壳聚糖-海藻酸钙凝胶微球，及其在制备用于治疗肺癌、肺肿瘤、肺结核、肺炎和支气管炎的缓释控释药物和组织工程支架材料中的应用。

背景技术

众所周知，肺是一个周期性舒缩的呼吸器官，气体在气管和支气管内往复运动。呼吸道的气道口径和容积随呼吸节奏快速变化，各种大小肺支气管及肺泡构成呼吸过程中高流速低阻抗的气流通道，一旦发生较广泛的小气道不畅或阻塞，必引发缺氧、呼吸衰竭和窒息。另一方面，肺是一个对异物高度敏感、具有较强排除气道内异物或药物的器官，经气管或支气管投放的药物，无论是粉剂还是液体都会很快被咳出，否则发生肺实变，丧失呼吸功能，窒息死亡。对于肺疾患的病人，大多伴有小气道不畅或阻塞，出现一定程度的呼吸困难，此时倘若将药液或微型固体投放到肺支气管内，非但不能治病，反而加重病情。此外，肺还是一个药物吸收和转运极为迅速的器官，尤其对脂溶性药物吸收很快。现有的化疗药剂植入肺支气管内，对肺组织损伤较大，大多于1-3天内随痰液咳出，难以达到安全和有效治疗目的。由此可见，应用于肺内长效缓释控释制剂应不同于已有的常见缓释控释制剂，制剂在肺内的安全性有待提高。

在过去30年中可生物降解聚合物材料被广泛应用于医疗和药物传递装置。绝大多数生物降解聚合物在室温或体温条件下以固态存在，因此这些系统装置需借助大号注射器或外科手术植入，只有这些生物可降解聚合物制备的光滑的微球才可使用普通注射针或细导管给药。目前医学临床上经支气管注射缓释凝胶给药，仅仅限于极少数肺癌和结核性肺空洞病人，以期实现局部缓释药物治疗疾病的目标。目前国内外尚无用于肺支气管内局部缓释给药的剂型上市，因此支气管内植入局部缓释控释药物治疗肺疾病一直是医学上一个棘手问题。

目前肺支气管内控释缓释药物技术尚存许多问题。因人肺泡膜总面积大，药物经肺支气管内给药，吸收速度快，可与静脉注射剂的起效速度相当。肺支气管内给药的传统剂型一直是气雾剂。干粉吸入剂是近年来肺部给药系统的研究“热点”，该制剂不仅革除了氟利昂等抛射剂，且携带和使用更方便，其关键技术是有效控制药物粒径(适合肺部给药的微粒粒径约为5μm)和优化吸入装置。人们曾尝试将载药凝胶快植入支气管或肺空洞内，药物缓慢控制释放效果不佳。其中一个原因，呼气时肺脏回缩，支气管收缩，对支气管内植入凝胶产生压迫和破坏，凝胶碎片随呼吸道的气流在支气管、细支气管内流窜，可形成单向阀门，干扰正常肺通气。较小的凝胶碎片可随呼气或气管粘膜的清除作用排出体外，较大的凝胶碎片可阻塞气道，造成极度呼吸困难。此外，肺支气管和段支气管对异物植入或阻塞十分敏感，可反射性地引发肺气肿、肺水肿或肺萎陷，造成机体窒息死亡，可见支气管内缓释给药是一个尚待研发和创新的药物传递平台。

对于肺部疾病(肺结核、肺癌及肺部感染等)的治疗，若能采用肺内缓释控释制剂或肺靶向药物制剂，将药物的生物分布主要集中于病灶局部，减少药物剂量及其全身分布，可显著减少药物毒副作用，提高药物治疗指数。一种途经是通过气道向肺内灌注胶体或固体药物，这是医学治疗上的一大禁忌。另一种途经是通过血管向肺内输送缓释药物制剂。鉴于肺微循环的特性，肺毛细血管对粒径大于7微米的微粒有截留作用，可以设计一种7μm-50μm的微球经静脉注射，随血流到达肺，大于7微米的微球首次接触肺而被截留于肺毛细血管内，药物随微球溶蚀或降解而不断释放，在肺部产生药理作用。已开发出这类肺靶向缓释控释药物微球，尝试用于治疗肺癌。由于肺靶向缓释控释药物微球在肺内引发诸多肺病变和呼吸衰竭，这种微球一直未能应用于临床治疗。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种介入支气管内的可降解载药凝胶微球，通过支气管导管、手术或适合的注射器将特定粒径的微球安全植入肺支气管及其周围的病灶内，药物可以实现较好的局部缓释控释效果。它解决了当今肺支气管药物介入治疗的一个技术难题。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

一种介入支气管内的可降解凝胶微球，其特征在于：包括透明质酸-海藻酸钙凝胶微球和载药壳聚糖-海藻酸钙凝胶微球，所述的透明质酸-海藻酸钙凝胶微球和载药壳聚糖-海藻酸钙凝胶微球按比例均匀混合，体积比为2∶1-9。

一种优选的技术方案，其特征在于：所述的透明质酸-海藻酸钙凝胶微球和载药壳聚糖-海藻酸钙凝胶微球混合的体积比为1∶2。

一种优选的技术方案，其特征在于：所述的透明质酸-海藻酸钙凝胶微球由透明质酸钠、海藻酸钠、渗透压调节剂和水组成，凝胶微球直径为100-280μm，所述的渗透压调节剂为甘油。