[发明专利]牛蒡子苷元及其衍生物在制备药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，涉及牛蒡子苷元及其衍生物的医药用途，更具体而言，涉及促进AMPK磷酸化的牛蒡子苷元及其衍生物，以及其药物组合物和医药用途。

背景技术

规律的耐力训练(regular endurance training)或有氧运动(aerobic exercise)能够增强各器官的功能及清除氧化自由基的水平，提高肌肉和机体对疲劳的耐受能力；有益于身体健康，防止众多代谢性疾病的发生；在特定条件下还能作为疾病的治疗手段。

但事实是多数人没有时间或是部分人心脏状况无法负担最低限度的耐力训练，那么能否开发出具有提高肌肉和机体对疲劳耐受力的小分子药物达到跟耐力或有氧训练类似的效果？J.Mark Davis等报道槲皮素能够增加小鼠大脑和肌肉线粒体数量和增强其功能，提升小鼠运动能力^[1]；具有抗氧化作用的绿茶提取物(GTE-green tea extract)也被证明能提高小鼠的跑台运动能力^[2]。随着越来越多的小分子被报道具有提高运动耐力功能，它们作用的分子机制研究受到大家关注，大多研究集中于耐力训练过程中介导骨骼肌生理适应(skeletalmuscle adaptation)的重要代谢性调节蛋白^[3]。期望以这些蛋白为靶标开发高效的活性小分子能够模拟或促进耐力训练产生的骨骼肌生理适应，达到提高疲劳耐受能力和治疗或预防代谢性疾病的目的。

在以小鼠(或大鼠)的跑台(转轮)和游泳训练为模型的骨骼肌生理适应过程研究发现，AMPK(AMP-activated protein kinase，AMP激活的蛋白激酶)在耐力训练介导的腓肠肌II型肌纤维向I型肌纤维转化以及线粒体数量和β-氧化功能增强过程中起着重要作用^[4]。

AMPK是细胞中感应能量水平、调节能量代谢的重要激酶。它由三个亚基组成：包括一个催化亚基AMPKα和两个调节亚基AMPKβ、AMPKγ。小鼠训练过程中，ATP的需求量和线粒体合成ATP的能力处于不平衡状态，作为直接供能单位的ATP被大量消耗而线粒体的合成能力相对滞后。肌纤维内ATP与ADP比值下降，通过腺苷酸激酶进一步使得AMP与ATP比值增加，磷酸化AMPKα。被磷酸化激活的AMPK则可以激活PGC-1α等基因介导下游包括mCPT1、细胞色素C和UCP3在内的线粒体功能基因表达以及肌纤维的转化。短时间高强度的运动会使肌纤维中活性氧堆积，产生肌肉疲劳，引起线粒体功能退化。所以线粒体数目的增加，功能的增强，能够保证在一定时间内持续的供应ATP；而倾向于表达氧化脂肪酸酶类的I型肌纤维能氧化脂肪酸提供更多能量，与表达氧化葡萄糖酶类的II型肌纤维相比对疲劳更具有耐受力。

以跑台运动的力竭时间和距离指示小鼠耐力，注射AMPK特异性激动剂AICAR的静止小鼠与其溶剂对照组小鼠相比，其耐力提高44％，类似于进行规律耐力训练的运动组小鼠。而AMPKα敲除的小鼠与野生型相比，注射AICAR则无法引起SCD1、PGC-1α、FAS等基因的表达提高。说明AICAR是通过AMPKα介导的耐力提高。因此，AMPKα磷酸化的特异性激动剂能够模拟耐力训练过程，介导一定程度上的骨骼肌生理适应，提高对疲劳的耐受力。

牛蒡子，始载于《名医别录》，原名恶实，别名鼠粘子、大力子，为菊科牛蒡属(Arctium)植物牛蒡(Arctium lappa Linne)的干燥成熟果实。为历版中国药典收载，在全国各地均有分布，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽之功效。用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痈肿疮毒等症。牛蒡子主要含牛蒡苷和牛蒡苷元等木脂素类成分。现代药理学研究发现，牛蒡子所含主要成分木脂素类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、降血糖、防治糖尿病肾病、改善肾脏代谢功能、调节免疫、抗菌、抗氧化、钙拮抗剂及降血压等多种生理活性，引起了人们的广泛重视。但现有文献从未提及牛蒡子苷、牛蒡子苷元及其类似物具有促进AMPK磷酸化和提高机体抗疲劳的功能。

参考文献：

[1]J.Mark Davis，et al.Quercetin increases brain and muscle mitochondrialbiogenesis and exercise tolerance.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.296：R1071-R1077，2009。