[发明专利]非离子X射线造影剂的合成中的连续乙酰化工艺

说明书

交叉引用的相关申请

本申请要求2009年7月21日申请的美国临时申请No.61/227,091在35U.S.C.§119(e)下的优先权权益，其的整个公开内容在此引入作为参考。

技术领域

概言之，本发明涉及非离子X射线造影剂的大规模合成。它进一步涉及合成5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物A”)的改进的方法，该化合物是工业制备非离子X射线造影剂中的中间体。具体而言，它涉及用于乙酰化以及随后过量乙酰化试剂的除去的连续工艺。

背景技术

非离子X射线造影剂构成了非常重要的一类大量生产的药用化合物。5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二酰胺(“碘海醇”)、5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间二甲酰亚胺(“碘喷托”)和1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇”)是这样的化合物重要的实例。这些化合物通常包含一个或者两个三碘化的苯环。

具体而言，以商标名销售的碘克沙醇是在诊断X射线方法中最广泛使用的试剂之一。它是由在挪威林德斯内斯角的GEHealthcare大量生产的。碘克沙醇的工业生产包括如下面的方案1所示的多步化学合成。还可参见美国专利No.6,974,882。为了降低最终产品的成本，关键是优化每一个合成步骤。甚至在反应设计中小的改进都会导致在大规模生产中明显的节约。

工业化规模合成的乙酰化步骤中，将5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物B”)乙酰化以制备5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物A”)，使用乙酸酐作为乙酰化试剂。本发明涉及用于化合物B的乙酰化和随后过量乙酸酐的除去的连续工艺。

方案1

附图简述

图1是本发明的一个示范性实施方式的示意图

发明内容

本发明提供制备化合物A的工业方法。具体而言，使用了连续的工艺，包含：步骤(1)在约40℃-约70℃的温度下，在第一连续搅拌罐式反应器中乙酰化5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物B”)；(2)在约70℃-125℃的温度下，在第二连续搅拌的罐式反应器中乙酰化化合物B；(3)在约70℃-约100℃的温度下，在约50毫巴-约150毫巴的压力下除去乙酸酐和乙酸；和(4)加入甲醇，同时在常压下蒸馏除去甲醇和乙酸甲酯的混合物。

本发明的另选的连续工艺包含：步骤(1)在管状反应器中乙酰化化合物B，其中反应在约40℃-约70℃的温度下开始，在约70℃-125℃的温度下结束；(2)在约70℃-约100℃的温度下，在约50毫巴-约150毫巴的压力下除去乙酸酐和乙酸；和(3)加入甲醇，同时在常压下蒸馏除去甲醇和乙酸甲酯的混合物。

具体实施方式

在批量工艺中，所有操作都在同一反应器中连续进行。因此，批生产中生产能力的增加要求非常大的反应器容量和相应增加的资金投入。另一方面，连续工艺的每一步操作都具有专用的设备，混合物在生产线内从一步操作中转移到另一步操作中。所有操作每时每刻连续运转，并且体系处于稳定的状态。因此，连续生产工艺需要更小的设备容量和投资以达到相同的生产能力。另外，连续操作给予产品较少变化的质量。尽管是理想的，但是连续体系设计更加复杂，并且对单一产品和产率具有高度专一性。

本发明中，我们发现通过使用一些连续步骤可以使乙酰化工艺和过量乙酸酐的除去连续进行。首先，乙酰化反应是非均相反应，在反应中可溶性有限的起始物(化合物B)在乙酰化时溶解。反应也强烈放热，因此控制反应温度很重要。