[发明专利]一种替米沙坦片剂组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种稳定的替米沙坦片剂组合物。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)，化学名称：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，替米沙坦是一种新型的降血压药物，属于特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂，是一种高效、长效、低毒的降压药，可单独或与其他抗高血压药联合用于原发性高血压的治疗，由于其具有起效缓慢、作用持久、副作用小等优点，是目前最理想的降压药之一。

替米沙坦是白色无臭结晶粉末，几乎不溶解于水和pH3-9的水溶液。略溶于强酸，溶于强碱，由于这些特点，在制备替米沙坦片剂时往往存在溶出度差问题，现有技术通过在制剂中加入氢氧化钠、葡甲胺等碱性试剂使替米沙坦在碱性条件下成盐或者进一步加入表面活性剂等来提高药物溶解度，替米沙坦与氢氧化钠及葡甲胺等碱性试剂一同溶解后，在普通加热干燥条件下没有办法得到成型固体，不论溶剂是水或是乙醇的混合物，干燥起来非常困难，干燥到最后也只是一种半流动性的半固体，没有办法将其完全干燥，因此需要减压干燥或喷雾干燥处理。但是由于制备中加入了了氢氧化钠等，制备的制剂颗粒依然存在粘性大、吸湿性强等缺点，这样导致最后得到的片剂素片在常规条件下容易吸潮变色，研究还表明由于吸湿其还进一步影响制剂的稳定性。目前的片剂对于该问题采用了包衣或加双铝泡罩包装的办法来解决这个问题，但是颗粒本身的缺陷依然存在，这对于制剂的生产过程提出了更高的要求，同时包衣或者双铝泡罩包装也都提高了制剂的成本，因此有必要通过制剂的改进使制剂本身的抗湿性提高。

发明内容

本发明的目的是提高替米沙坦片剂成盐后的稳定性，即通过选择特定的辅料在保持良好的溶出度的同时稳定性显著提高，特别是抗湿性增强和吸湿后的杂质变化变小，片剂在普通包装条件即便在不进行包衣或不加双铝包装放置时依然具有比较好的长期稳定性。

本发明替米沙坦片由下列重量份的组分制成：替米沙坦80份，氢氧化钠6.72份，葡甲胺24份，山梨醇250-280份，磷酸氢钙58-88份，聚维酮20份，硬脂酸镁10份。

优选工艺方案为：替米沙坦80份，氢氧化钠6.72份，葡甲胺24份，山梨醇270份，磷酸氢钙68份，聚维酮20份，硬脂酸镁10份。

即优选每2000片替米沙坦片由下列重量份的组分制成：替米沙坦80g，氢氧化钠6.72g，葡甲胺24g，山梨醇270g，磷酸氢钙68g，聚维酮20g，硬脂酸镁10g。每片含替米沙坦40mg。

氢氧化钠与葡甲胺根据成盐效果并参照现有技术确定，氢氧化钠可与替米沙坦成盐而提高主药替米沙坦的溶解度。按理论替米沙坦与氢氧化钠是等摩尔量的，但考虑到生产中称量有误差，可使氢氧化钠稍过量，葡甲胺是为了补充氢氧化钠与可能过量的替米沙坦成盐，因为氢氧化钠的用量不可过高，相对于氢氧化钠来说葡甲胺安全性较高，但葡甲胺与替米沙坦成盐能力没有氢氧化钠强，所以在处方中，首选氢氧化钠与替米沙坦成盐，而葡甲胺只作为一种辅助成盐的辅料。

在替米沙坦片的稳定性和辅料组成的研究过程中，申请人意外发现加入填充剂为特定量的山梨醇和磷酸氢钙的组合时，片剂中不需要加入崩解剂也具有很好的崩解效果，符合片剂崩解要求，更重要的是该填充剂组合改善了最后制备得到的颗粒和制剂的吸湿性，并且由于这种改善制剂活性成分的稳定性有了显著的提高，使湿度等对制剂的影响明显减小。

本发明的制剂制备工艺包括以下步骤：1)取氢氧化钠和葡甲胺，加水溶解；在其中加入替米沙坦，再加乙醇溶解，将替米沙坦振摇溶解后，40℃减压干燥，得一种白色膨松固体，粉碎过200目晒，得替米沙坦盐粉末；或者将溶液直接喷雾干燥得到替米沙坦盐粉末；

2)将山梨醇、磷酸氢钙、聚维酮粉碎过100目，硬脂酸镁过40目，按处方量称取与替米沙坦盐粉末混合均匀；

3)将混合后的粉末进行直接压片，即得。

填充剂对于制剂稳定性的影响：