[发明专利]一种注射用盐酸头孢唑兰及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种注射用盐酸头孢唑兰及其制备方法。

背景技术

盐酸头孢唑兰(cefozopran hydrochloride)是日本武田药品工业公司研发的第四代注射用头孢菌素，目前在日本已作为院外感染初期的首选药物被广泛应用于包括新生儿感染在内的各科感染症的治疗。除了MRSA外，它具有广谱活性，对革兰阳性菌的活性总体上优于头孢他啶、头孢毗肟和氟氧头孢，而与头孢匹罗相当，对革兰阴性菌与上述对照药具有同等的活性。它对β-内酰胺酶具有高度的稳定性，体内分布广泛，血浆和组织浓度较高，大部分以原药形式从尿中排泄.24h尿排泄率80％～90％，无体内蓄积倾向。

盐酸头孢唑兰的化学式为1-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪鎓内盐盐酸盐，其化学结构式如下：

盐酸头孢唑兰属第四代注射用头孢菌素，它由13本武田药品工业公司于1985年最先合成，并申请了化合物发明专利，随后对其进行了深入系统的药效学、药理毒理学、药动学和临床研究。于1993年向13本厚生省提交上市申请，1995年6月获得13本厚生省的上市许可，同年8月开始在13本上市，商品名为Firstcin。13本1995年上市当年原料药产量即达708吨，制剂销售额约23亿13元。1997年本品的世界销售额为0.74亿美元，较1996年上升7.1％。有关专家预计13本的销售额峰值约200亿日元。本品已收载于13本药局方第十四版。目前本品在13本已作为院外感染初期的首选药物被广泛应用。日本上市的注射用盐酸头孢唑兰，主药是非无菌原料药，制备注射剂时需加入碳酸钠成钠盐后冻干即得盐酸头孢唑兰。

中国专利申请CN101265267A(公开日2008年9月17日)公开了一种盐酸头孢唑兰的制备方法和盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法。该发明通过将500-1000重量份的盐酸头孢唑兰晶体、103-206重量份的无水碳酸钠和60-120重量份的氯化钠混合分装得到粉针剂。然而，利用该处方和工艺制备的盐酸头孢唑兰粉针剂需要每次注射1000mg主药才能达到治疗效果，这间接地增加了该药不良反应的发生率。

发明内容

本发明的第一个目的是克服现行技术存在的不足，提供一种注射用盐酸头孢唑兰脂质体制剂，其可在低剂量盐酸头孢唑兰使用的基础上达到与普通注射用头孢唑兰相同的疗效，同时减少了不良反应的发生率，使得产品更加安全有效。

本发明的注射用盐酸头孢唑兰脂质体制剂由处方量的盐酸头孢唑兰、大豆卵磷脂、胆固醇、无水碳酸钠和葡萄糖组成，按重量份计算，各组分具体的含量如下：

盐酸头孢唑兰        200-1000份

大豆卵磷脂          350-2000份

胆固醇              150-450份

无水碳酸钠          45-100份

葡萄糖              25-85份

优选地，本发明的注射用盐酸头孢唑兰脂质体制剂，按重量份计算，各组分具体的含量如下：

盐酸头孢唑兰        250-500份

大豆卵磷脂          450-1200份

胆固醇              300-400份

无水碳酸钠          60-80份

葡萄糖              50-65份

在本发明的一个优选的实施例中，按重量份计算，所述注射用盐酸头孢唑兰脂质体制剂的各组分具体含量如下：

盐酸头孢唑兰        500g

大豆卵磷脂          800g

胆固醇              350g

无水碳酸钠          65g

葡萄糖              60g

本发明的第二个目的是提供上述注射用盐酸头孢唑兰脂质体制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)称取处方量的大豆卵磷脂、胆固醇，用无水乙醇使其溶解，混合均匀；

2)将1)步骤制备的脂质体液置于薄腊蒸发器上，减压除去乙醇，制备磷脂膜；

3)将适量的pH为4.8的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液浸入磷脂膜，待磷脂完全水化后，用高压匀浆器制备脂质体，检查脂质体粒径合格后，微孔滤膜过滤除菌，用钼兰法测定磷脂量，以无菌水调至磷脂量不低于30mg/ml；