[发明专利]哇巴因在增强非小细胞肺癌细胞敏感性中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及钠钾ATP酶抑制剂哇巴因在逆转非小细胞肺癌细胞对靶向性抗肿瘤药物耐受的新用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病。江苏省近几年开展了以恶性肿瘤为主的全人口死因回顾性调查，结果显示男女性第1位死因均为恶性肿瘤，其死亡率占全部死因的27.41％。资料显示，2003年江苏省城市地区位于恶性肿瘤死亡前4位的分别是肺癌、胃癌、肝癌、食管癌；而农村地区为肝癌、肺癌、食管癌、胃癌。肺癌和胃癌死亡率城市明显高于农村。尤其是通过分析1973至2004年几种主要恶性肿瘤的死亡情况发现，肺癌死亡率大幅上升，2004年肺癌死亡率是1973年的5.65倍。由此可见，肺癌已经成为我省恶性肿瘤数一数二的“杀手”，严重威胁着我省人民的生存健康。

为什么在短短的几十年间，肺癌的发病率及死亡率有如此迅猛的发展趋势？1：大样品调查研究表明肺癌的主要危险因素为吸烟和大气污染，而近年来吸烟人数有增加的趋势，汽车尾气和工业废气的大量排放，又加重了大气环境污染的程度。因此，随着我省经济的发展，城市化、工业化进程的加快，空气污染将会越来越严重，这将不可避免地导致肺癌死亡率进一步增加。2：肺癌在早期时往往没有明显的症状，当有症状被诊断出来时，常常已经是局部晚期或晚期无法手术切除的情形。一般而言，新诊断的肺癌仅约不到20％的病人属于早期可以有机会接受手术切除的病患。而另外80％的晚期肺癌病人则失去了外科手术根治的最佳时机。3：到目前为止，对肺癌的治疗，尤其是晚期肺癌病人缺乏非常有效的治疗干预手段。

临床上，肺癌通常分为小细胞与非小细胞肺癌两种类型，总的肺癌病例中，非小细胞肺癌(包括肺鳞癌，肺腺癌)约占80％。因此针对非小细胞肺癌的治疗研究是攻克肺癌的一项极其重要的课题，引起了全世界医学界的广泛关注。

如上所述，虽然手术治疗是治疗非小细胞肺癌的重要手段，但对绝大部分晚期肺癌病人来说手术治疗并不能有效解决肿瘤转移的问题。因此对于这些晚期或已经有远端转移的肺癌病人，全身性的化学治疗是非小细胞肺癌多学科综合治疗的主要策略之一。尤其是化疗与手术、放射等疗法综合运用能明显防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。现在，非小细胞肺癌化疗已经初步形成共识，通常采用顺铂加泰索帝、紫杉醇、健择、诺维本等中的一种。根据患者的具体情况，选择不同的组合，可以达到提高疗效，降低毒性反应的目的，特别是出现了一些极具前景的新型靶向药物，其作用机制与传统化疗药物不同。传统化疗药物属于细胞毒性药物，是通过毒性杀死肿瘤细胞，但同时不可避免会伤害正常细胞。而靶向药物进入肿瘤细胞后，可以通过特异性作用于肿瘤生长的细胞信号途径，抑制肿瘤细胞的增殖、浸润、转移，不良反应轻，患者可以很好耐受。

在这些靶向药物中，TRAIL(肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体)越来越受到人们的关注。TRAIL是由Wiley于1995年检索EST时首次发现并克隆的，是一种II型糖蛋白，属于肿瘤坏死因子家族，与相应受体结合后，可以快速诱导细胞发生凋亡。但与其它凋亡诱导分子显著不同的是，TRAIL主要杀伤转化细胞和肿瘤细胞，而正常细胞可以逃逸它的杀伤作用。体内研究表明，TRAIL可以明显抑制肿瘤生长，甚至彻底清除肿瘤。TRAIL的这种肿瘤细胞选择性杀伤作用使该蛋白在抗肿瘤方面具有很强的开发价值与潜力。但是值得注意的是，并非所有的肿瘤细胞对TRAIL都具有很强的敏感性。体外研究表明，有些肿瘤细胞株对TRAIL诱导凋亡作用具有很强的耐受性。这可能与肿瘤细胞表面缺乏TRAIL受体(DR4，DR5)，或分布有假受体(DcR1，DcR2)，或过度表达一些抗凋亡蛋白如bcl-2，FLIIP，survivin有关。因此TRAIL的抗肿瘤作用因不同的肿瘤类型而异。

研究表明，非小细胞肺癌细胞，如A549对TRAIL有明显的耐受性，但具体的机理目前并不清楚。为了充分发挥TRAIL对肿瘤细胞的选择杀伤作用，有必要寻找新的策略以逆转非小细胞肺癌细胞株对TRAIL的敏感性，从而达到运用TRAIL有效治疗非小细胞肺癌的目的。而作为一个理想干预手段必须具备以下特点：1：显著性增强TRAIL对非小细胞肺癌细胞的细胞凋亡诱导作用；2：对非小细胞肺癌细胞具有高度的选择性；即不会对正常细胞及机体产生较强的非特异性的毒副作用。事实上，虽然有些化疗药物能明显逆转非小细胞肺癌细胞株A549对TRAIL的敏感性，但这些化疗药物本身对肿瘤细胞的选择性不够强，因此常常以造成对正常组织与细胞的损伤为代价。