[发明专利]亚胺培南一水合物晶体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种制备具有良好溶解性能的亚胺培南一水合物晶体的方法。

背景技术

亚胺培南(imipenem，I)为Merck公司研制的碳青霉烯类超广谱β-内酰胺类抗生素，其与有机离子运送抑制剂西司它丁钠(cilastatin sodium)的复合制剂(商品名：泰能)是第一种上市的碳青霉烯类β-内酰胺类抗生素。

亚胺培南晶体一水合物是亚胺培南较为稳定的存在方式，其制备方法已有报道。

其中，US4194047、US4260543、US4292436等美国专利均是将亚胺培南粗品或者含有亚胺培南的溶液进行柱层析纯化后冻干，从而获得无定形亚胺培南、或者随后再进行结晶来得到亚胺培南一水合物。后来，Crocker和Connolly等还报道了通过改变冻干参数来以冻干方式直接得到高结晶度的亚胺培南一水合物的方法(J.Pharm.Sci.，1995，84，226；J.Pharm.Sci.，1996，85，174)。

中国专利申请02813120.7、02826008.2中公开了用结晶方法直接获得亚胺培南一水合物晶体的方法，其特点在于不经过柱层析、冻干等繁琐耗能的方式。然而，中国专利申请02813120.7中的结晶亚胺培南的分离方法涉及浓缩除水步骤，中国专利申请02826008.2中的亚胺培南一水合物的制备方法涉及用碱和酸调节酸碱性的步骤，因而，仍需对亚胺培南一水合物晶体的制备方法作进一步改进，以更便于在工业规模上操作。

并且，以上已报道的有关亚胺培南一水合物结晶的制备方法均未涉及其溶解性能。然而，在临床应用中，溶解性能是一项受到关注的指标。亚胺培南一水合物的溶解性能直接关系到其制剂的溶解性。

发明内容

针对现有技术中所存在的一个问题，本发明所要解决的技术问题在于提供一种亚胺培南一水合物晶体的制备方法，该方法更加简单、易于控制且有效，便于在工业规模上操作。

此外，针对现有技术中所存在的另一个问题，本发明所要解决的另一个技术问题在于使采用本发明方法所制得的亚胺培南一水合物晶体能够具有均匀的结晶度、高纯度和快速溶解性能。

因此，本发明提供了制备纯净的亚胺培南一水合物(I)晶体的方法。

所述方法包括以下步骤：

1)在氮气氛围下，将亚胺培南粗品溶解在水中，制得溶液；

2)将所述溶液进行活性炭处理；

3)将有机溶剂加入所述溶液中，降温，使所述溶液形成固液混合态，以形成晶核；

4)升温融化，加入有机溶剂，使亚胺培南一水合物结晶沉淀，得到亚胺培南一水合物晶体。

所述亚胺培南粗品可以通过已有技术中所述的任何方法来制备，该粗品的纯度通常可在80％以上，例如80％～94％。

在本发明中，可将所述亚胺培南粗品溶解在温水中，并且将所得溶液迅速冷却，以防止出现任何降解。

例如，在本发明的一个优选实施方式中，水可以预热至30℃-70℃的温度，并且将所得溶液迅速冷却到5℃-10℃。

在步骤1)中，每克亚胺培南粗品用约20ml-65ml水来溶解就足以实现有效的提纯，而无须任何用于分离产物的浓缩和除水的步骤。

在步骤2)中，所述活性炭处理在5℃-30℃之间进行，便于吸附杂质。部分不溶杂质可以和活性炭一起过滤掉。

在步骤3)中，在活性炭处理之后，往所述透明、无色溶液中加入有机溶剂，降温使体系形成固液混合态。该步骤在-20℃-0℃之间进行。

在步骤4)中，升温融化，加入有机溶剂，将纯亚胺培南一水合物晶体析出。所述步骤最好在低于30℃以下进行，例如0℃-20℃。

在步骤4)中，本发明中的有机溶剂可选自低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；也可选自酮，如丙酮和甲基乙基酮或其混合物。

本发明中溶解时间测定方法可为：

称取亚胺培南一水合物晶体0.5g，加入到洁净100ml模制瓶中，盖上丁基胶塞，用手上下摇晃混合约一分钟(60次/分钟)。在恒温恒湿(25℃，相对湿度75％)中用100ml量筒量取超纯水100ml，注入模制瓶中，每分钟轻摇晃约40次，每30秒用澄明度仪观察一次，记录试验过程中以下的时间及其它现象，直至完全溶解。

利用上述测定方法，可测得采用本发明方法制得的亚胺培南一水合物晶体在水中的溶解时间为10～50秒，大大优于采用中国专利申请02826008.2中所述方法制得的亚胺培南一水合物晶体的溶解时间(2分钟左右，见比较例)。

本发明的优点在于：